что означает низкий уровень тромбоцитов в крови у женщин
Тромбоциты понижены у взрослого: о чем это говорит?
Показатель уровня тромбоцитов – это критерий, по которому можно судить о состоянии важнейших свойств крови, в первую очередь, ее свертываемости. Само по себе увеличение или уменьшение концентрации этих форменных элементов, которых также принято называть кровяными пластинками, не может прямо свидетельствовать о наличии какой-то конкретной патологии. Чаще в клинической практике встречаются состояния, при которых уровень тромбоцитов снижается, что называется тромбоцитопенией.
О чем говорит пониженный уровень тромбоцитов в крови у взрослого человека? Разберемся в данной статье.
Что такое тромбоциты?
Чтобы лучше понять функциональное значение любого из представителей форменных элементов крови, стоит, в первую очередь, разобраться в том, что он из себя представляет. К примеру, происхождение тромбоцитов несколько отличается от остальных. Если лейкоциты – это полноценные клетки, а эритроциты – постклеточные структуры, утратившие по мере созревания определенные составные элементы, то кровяные пластинки являются ничем иным как фрагментом цитоплазмы (важнейшего структурного элемента клетки, ее «внутренней среды») гигантских клеток красного костного мозга – мегакариоцитов. Их жизненный цикл длится до десяти дней. После чего тромбоциты поглощаются специальной системой клеток, в большинстве своем, в таких органах как селезенка и легкие.
Известно, что ежедневно происходит обновление в среднем 15% пластинок, что необходимо для полноценного выполнения их функций. Помимо участия непосредственно в поддержании способности крови к гемокоагуляции (осуществлении, так называемого, вторичного гемостаза, ее перехода в месте повреждения из жидкой формы в желеобразную), тромбоциты играют активную роль и в других процессах:
1. В первую очередь, это остановка кровотечения – первичный гемостаз. Он имеет важнейшее значение при травмировании сосудов микроциркуляторного русла: небольшого калибра до 50-100 мкм в диаметре и с относительно медленной скоростью кровотока. Суть этого процесса состоит в агрегации (склеивании) между собой пластинок и формировании тромбоцитарной пробки.
2. Данные форменные элементы играют важную роль в трофике (питании) внутреннего слоя стенки сосудов – эндотелия. Поэтому продолжительная тромбоцитопения может повлечь за собой негативные последствия и для сосудистого звена гемостаза, что еще больше ухудшает способность к своевременной остановке кровотечения.
3. Выделение пластинками тромбоцитарного фактора роста стимулирует заживление повреждений, в первую очередь, стенки сосудов.
Важнейшая роль, которая отводится этому виду форменных элементов крови, наглядно иллюстрирует: если в общем анализе крови выявлено снижение количество тромбоцитов, выяснение причины и ее устранение является необходимой задачей для поддержания здоровья всего организма.
Механизмы развития тромбоцитопении
Существует несколько наиболее значимых процессов, вследствие которых может развиваться тромбоцитопения. Их можно обозначить следующими критериями:
Механизмы возникновения тромбоцитопении тесно связаны с причинами, которые запускают тот или иной патологический процесс. Здесь отдельно следует выделить наследственный фактор. Несмотря на семимильные шаги, предпринимаемые в сфере генетических исследований на рубеже ХХ-XXI веков, патогенез многих заболеваний, связанных с мутациями, до сих пор во многом остается загадкой. Снижение уровня пластинок вследствие наследственных нарушений непосредственно в генах, отвечающих за их формирование, называется первичной тромбоцитопенией и может в своей основе иметь самые различные механизмы развития.
Не стоит забывать, что существуют определенные генетические, врожденные патологии органов и систем, не участвующие непосредственно в жизненном цикле тромбоцитов, но которые также могут вызывать уменьшение концентрации этих форменных элементов, но уже вторично.
Понижены тромбоциты у взрослого человека: причины
Как уже отмечалось, изменение количества кровяных пластинок может происходить под влиянием большого количества факторов, поэтому данное состояние следует отнести к полиэтиологическим – это значит, что его могут вызывать самые различные причины, которые, к слову, не всегда легко определить.
Патологии костного мозга
Большинство заболеваний, связанных с поражением функциональных участков костного мозга сопровождаются нарушением продукции форменных элементов. К тромбоцитопении могут привести следующие причины:
1. Действие патогенных экзогенных факторов: облучения, наркотических средств, химиотерапевтических и некоторых других фармакологических препаратов – цитостатиков, глюкокортикостероидов, антибиотиков (пенициллинового ряда, сульфаниламидов), антидепрессантов и противоязвенных средств (Циметидин, Ранатидин).
2. B12-фолиеводефицитная анемия. Развивается вследствие недостатка таких витаминов как цианокобаламин и фолиевая кислота (B9). Они участвуют в процессе пролиферации (размножения) и созревания клеток. К дефициту этих веществ особенно чувствителен красный костный мозг – здесь данные процессы происходят постоянно и с высокой интенсивностью. Помимо тромбоцитопении, при этом виде анемии наблюдается эритро- и лейкопения.
3. Гипо- и апластические анемии – из названия следует, что причины патологического состояния заключаются в нарушении продукции красных кровяных телец эритроцитов, которые с тромбоцитами, как известно, исходят из одной клетки-предшественницы миелоидного ростка кроветворения.
4. Онкологические заболевания, поражающие костный мозг, в том числе, лейкоз.
5. Различные болезни инфекционного генеза, которые вовлекают в патологический процесс органы кроветворения. Это может быть ВИЧ-инфекция, токсоплазмоз, риккетсиоз, инфекционный мононуклеоз, вирусный гепатит.
К снижению образования данных форменных элементов также приводят наследственные патологии костного мозга. К примеру, у взрослых может встречаться аномалия Мея-Хегглина, при которой генетическая мутация приводит к дефектному образованию мегакариоцитов, уменьшению концентрации, но сохранению нормальной функции созревших тромбоцитов.
Преждевременное разрушение тромбоцитов
Если говорить о факторах, приводящих к сокращению жизненного цикла кровяных пластинок, следует упомянуть следующие возможные причины:
Не следует забывать о возможном повышении активности системы естественного разрушения данных постклеточных структур. Такое состояние, как правило, наблюдается при увеличении селезенки, являющейся «кладбищем» для эритроцитов и тромбоцитов.
Причины патологического перераспределения кровяных пластинок
Такое состояние как спленомегалия (увеличение размеров селезенки) ведет не только к чрезмерному разрушению форменных элементов, но и повышенному их содержанию в данном органе, вследствие чего в периферической крови еще больше уменьшается концентрация кровяных пластинок. Помимо этого, к такому перераспределению тромбоцитов могут привести и другие патологии:
К причинам, уменьшающим содержание тромбоцитов в крови, можно добавить следующие факторы:
Учитывая столь большое количество возможных причин развития тромбоцитопении у взрослых, следует отметить, что постановкой правильного диагноза и назначением терапии должен заниматься высококлассный специалист. Не стоит самостоятельно пытаться справиться с патологией, тем более самостоятельно начинать прием каких-либо лекарственных средств. При обнаружении пониженной концентрации тромбоцитов в крови необходимо как можно скорее обратиться в лечебное учреждение.
Последствия тромбоцитопении: методы их устранения
Вышеизложенный материал наглядно иллюстрирует: главной функцией тромбоцитов является осуществление гемостаза, а значит, при их недостатке могут наблюдаться, в первую очередь, признаки повышенной кровоточивости. Они могут быть как совсем безобидными, так и вызывать состояния, опасные для жизни. К последствиям тромбоцитопении следует отнести:
Чтобы исправить или предотвратить подобные неприятные осложнения, в первую очередь, необходимо выяснить причину снижения концентрации тромбоцитов в крови. В определенных случаях это может быть временное явление, связанное с физиологическими процессами и не требующее специальной терапии – оно, как правило, проходит самостоятельно и последующие анализы показывают норму, которая составляет 150-320 Ед/мкл для женщин и 200-400 Ед/мкл для мужчин.
В случае развития патологии, помимо лечения, направленного на устранение конкретной причины, повлекшей за собой стойкое снижение лабораторных показателей данных форменных элементов, при развитии, так называемого, геморрагического синдрома назначается универсальная терапия. Она направлена стабилизацию свертывающей функции крови и нормализацию повышенной кровоточивости. Назначается при показателях тромбоцитов на уровне 30-50 тыс. Ед/мкл, при наличии факторов риска (стойкая гипертензия, язвенная болезнь, активный образ жизни). Если концентрация кровяных пластинок снижается ниже 30 000 Ед/мкл, лечение назначается в любом случае. Как правило, компонентами такой терапии являются:
1. Глюкокортикоиды, типичным представителем которых является Преднизолон. Как правило, назначается при аутоиммунных механизмах повреждения тромбоцитов.
2. Инъекции иммуноглобулинов – проводится при малой эффективности стероидных препаратов. Они угнетают продукцию антител против кровяных пластинок.
3. Переливание тромбоцитарной массы, полученной из плазмы крови доноров.
4. Удаление селезенки. Спленэктомия назначается в случае, когда вышеперечисленные консервативные методы не приносят должного результата – ремиссии заболевания. После операции в качестве дополнительной терапии могут назначать иммунодепрессанты и продолжение приема стероидов.
Для улучшения самочувствия при тромбоцитопении активно используют методы фитотерапии. Это связано с тем, что определенные травы и плоды растений могут оказывать значительное влияние на вязкость крови и снижать кровоточивость. Это, в первую очередь, черноплодная рябина и тысячелистник, кора дуба, земляника, крапива, шиповник и солодка. Следует помнить, что перед употреблением любых, даже не медикаментозных, средств для повышения уровня тромбоцитов необходимо консультироваться с лечащим врачом.
Пониженное количество тромбоцитов
Эта информация поможет вам узнать, что такое тромбоциты, и что делать, когда их уровень понижен. Здесь также перечисляются общие признаки кровотечения и разъясняется, что нужно делать в случае кровотечения.
Информация о тромбоцитах
В норме количество тромбоцитов составляет от 150 000 до 400 000 клеток на микролитр (мкл) крови. Количество тромбоцитов измеряется при обычном анализе крови.
Признаки кровотечения
Позвоните своему врачу, если у вас наблюдаются такие признаки кровотечения, как:
Как избежать кровотечения
Рак и лечение рака могут приводить к снижению количества тромбоцитов. Когда количество тромбоцитов понижено, вы подвергаетесь риску возникновения кровотечения. Если ваш врач сказал вам, что у вас пониженное количество тромбоцитов, очень важно стараться избегать травм.
Мы перечислим некоторые общие рекомендации, благодаря которым вы сможете предотвратить кровотечение. Кроме того, очень важно обсудить с медицинским сотрудником свой образ жизни. Они могут посоветовать другие способы, позволяющие предотвратить кровотечение при пониженном количестве тромбоцитов.
Уход за собой
Уход за зубами
Повседневная активность
Лекарства
Что делать в случае кровотечения
Если дома у вас началось кровотечение, примите следующие меры:
В каких случаях следует позвонить врачу
Немедленно позвоните своему врачу, если у вас возникло что-либо из перечисленного ниже:
Лечение
Если количество тромбоцитов у вас составляет 10 000 мкл и менее, вам может быть необходимо сделать переливание тромбоцитов для увеличения их количества.
Переливание может потребоваться также в тех случаях, когда количество тромбоцитов превышает 10 000 мкл, но при этом у вас сильное кровотечение, вам проводится инвазивная (связанная с проникновением внутрь тела через разрез, надрез или пункцию) процедура, или у вас есть признаки других нарушений.
Если для вас характерно обильное менструальное кровотечение, проконсультируйтесь со своим врачом. Возможно, вам потребуется начать гормональную терапию противозачаточными таблетками, чтобы предотвратить следующее менструальное кровотечение.
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения — это термин, обозначающий все состояния, при которых снижено количество тромбоцитов в крови. Человек может чувствовать себя вполне нормально, однако, такое состояние при тромбоцитопении опасно, так как в любой момент может произойти внутреннее кровотечение любых органов, а самое опасное то, что может случиться кровоизлияние в мозг.
Причины
Зачастую причиной заболевания является аллергическая реакция организма на различные медицинские препараты в итоге чего и наблюдается лекарственная тромбоцитопения. При таком недомогании наблюдается выработка организмом антител, направленных против лекарственного препарата. К лекарственным препаратам, влияющим на появление кровеносной недостаточности телец, относятся седативные, алкалоидные и антибактериальные средства.
Причинами возникновения недостаточности могут быть и проблемы с иммунитетом, вызванные последствиями переливаний крови. Особенно часто заболевание проявляется при несовпадении групп крови.
Чаще всего наблюдается в организме человека аутоиммунная тромбоцитопения. В таком случае иммунитет неспособен к распознаванию своих тромбоцитов и отторгает их из организма. В результате отторжения происходит выработка антител по удалению чужеродных клеток.
Если же недуг имеет выраженную форму изолированной болезни, то он именуется идиопатической тромбоцитопенией или заболеванием Верльгофа. Считается, что такая тромбоцитопения возникает на фоне наследственной предрасположенности.
Также свойственно проявление заболевания при наличии врождённого иммунодефицита.
Недостаток тромбоцитов в организме наблюдается у людей, с пониженным составом витамина В12 и фолиевой кислоты. Не исключается и чрезмерное радиоактивное или лучевое воздействие для появления недостаточности кровяных телец.
Симптомы
Обычно первым сигналом снижения уровня тромбоцитов служит появление кожных кровоизлияний при незначительном травмировании (ударе, сдавлении) мягких тканей. Больные отмечают частое возникновение синяков, специфической мелкоточечной сыпи на теле и конечностях, кровоизлияний в слизистые оболочки, повышенную кровоточивость десен и т. п.
На следующем этапе отмечается увеличение времени кровотечения при незначительных порезах, длительные и обильные менструальные кровотечения у женщин, появление экхимозов в местах инъекций. Кровотечение, вызванное травмой или медицинской манипуляцией (например, удалением зуба) может продолжаться от нескольких часов до нескольких суток.
При значительном снижении количества тромбоцитов возникают спонтанные кровотечения (носовые, маточные, легочные, почечные, желудочно-кишечные), выраженный геморрагический синдром после хирургических вмешательств. Профузные некупируемые кровотечения и кровоизлияния в мозг могут стать фатальными.
Диагностика
Прежде всего, при подозрении на тромбоцитопению необходимо сделать общий анализ крови для определения количества клеточных элементов и верификации (подтверждения) диагноза тромбоцитопения.
Многие заболевания, протекающие с тромбоцитопенией, имеют достаточно яркие симптомы, поэтому дифференциальная диагностика в таких случаях не представляет большого труда. Это касается, в первую очередь, тяжелых онкологических патологий (лейкозы, метастазы злокачественных опухолей в костный мозг, миеломная болезнь и т.п.), системных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка), цирроза печени и т.п.
Однако нередко необходимо проведение дополнительных исследований (пункция костного мозга, иммунологические пробы и т.п.).
Лечение
Кровотечения при легкой степени тромбоцитопении не развиваются. Медикаментозное лечение, как правило, не требуется. Рекомендуется выжидательная тактика и установление причины снижения тромбоцитов.
При средней тяжести заболевания возможно появление кровоизлияний в слизистую оболочку рта, повышение кровоточивости десен, учащение носовые кровотечений. При ушибах и травмах могут образовываться обширные кровоизлияния в кожу, не соответствующие объему повреждения. Медикаментозная терапия рекомендуется только в случае наличия факторов, повышающих риск развития кровотечений (язв желудочно-кишечной системы, профессиональной деятельности или спорта, связанного с частыми травмами).
При тромбоцитопении средней степени тяжести без выраженных проявлений геморрагического синдрома назначается лечение на дому. Пациентам рекомендуется ограничить активный образ жизни на период лечения и принимать все медикаменты, назначенные гематологом.
Обязательной госпитализации подлежат пациенты с тяжелой степенью тромбоцитопении. Таким больным, помимо медикаментозного, могут быть назначены различные терапевтические и хирургические мероприятия, направленные на устранение тромбоцитопении и вызвавших ее причин.
Дополнительными методами лечения тромбоцитопении являются: трансфузионная терапия (переливание пациенту донорской крови, плазмы либо тромбоцитов), удаление селезенки и пересадка костного мозга.
Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения
Тромбоцитопения характеризуется снижением количества тромбоцитов менее 150×10 9 /л, которое сопровождается увеличением риска кровотечений. Одной из причин тромбоцитопении могут быть лекарственные средства (ЛС), в том числе некоторые антимикробные препараты, антиагреганты, хинины, нестероидные противовоспалительные препараты, антиконвульсанты, анальгетики, химиотерапевтические средства, иммунодепрессанты и др. Распространенность лекарственно-индуцированной тромбоцитопении составляет 10 случаев на 1 млн человек в год. К факторам риска относят длительность приема и дозу препарата, старческий возраст и межлекарственное взаимодействие. Лабораторные исследования при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении могут включать определение антител к гликопротеинам тромбоцитов и тромбоцитассоциированного IgG. Профилактика лекарственно-индуцированной тромбоцитопении предполагает отказ от применения ЛС, ассоциированного с высоким риском ее развития, или его замену на другой препарат, не дающий такого побочного эффекта. Если полностью отказаться от приема препарата невозможно, необходимо свести к минимуму риск развития тромбоцитопении, снизив дозировку препарата, либо назначить коррекционную терапию.
В 1998 году N. George и соавт. опубликовали обширный список лекарственных средств (ЛС), вызывающих тромбоцитопению [4], который постоянно обновляется и дополняется [5]. Классы ЛС, лечение которыми может сопровождаться тромбоцитопенией, включают в себя хинины, антимикробные препараты, антиагреганты, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), антиконвульсанты, анальгетики, гепарин, химиотерапевтические ЛС, иммунодепрессанты и др. (табл. 1) [6].
Эпидемиология
Хотя тромбоцитопения является побочным эффектом многих ЛС, она наблюдается все же редко. Точная частота лекарственноиндуцированной тромбоцитопении неизве ст на, но приблизительно составляет 10 случаев на 1 млн человек в год [3,6]. Риск развития тромбоцитопении варьируется в широких пределах и зависит от конкретного препарата. Например, при лечении триметопримом/сульфаметоксазолом (ко-тримоксазолом) риск тромбоцитопении достигает 38 случаев на 1 млн пациентов, а при приеме хинина или хинидина – 26 случаев на 1 млн пациентов [6].
Механизмы развития тромбоцитопении
Выделяют иммунологические и неиммунологические механизмы развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении (табл. 2).
| Лекарственные средства | Механизм |
|---|---|
| Абциксимаб, эптифибатид, тирофибан | Лекарственно-зависимое распознавание Fab фрагмента и неоэпитопа ГПIIb/IIIa |
| Хлорамфеникол, линезолид | Нарушение митохондриального дыхания |
| Соли золота, прокаинамид | Аутоантитела |
| Гепарин, низкомолекулярный гепарин | Антитела, направленные против эпитопа, сформированного комплексом гепарина и ФТ4 |
| Хинин, хинидин, сульфаниламиды, НПВП, ацетаминофен (парацетамол) | Образование сложного эпитопа |
| Вальпроевая кислота, амиодарон | Неидиосинкразический дозо-зависимый |
| Ванкомицин | Ванкомицин-зависимые антитела против ГП IIb/IIIa |
Тирофибан и эптифибатид взаимодействуют на ГПIIb/IIIa с сайтом связывания аминокислотного фрагмента аргинин-глицин-аспарагиновая кислота и тем самым служат антагонистами связывания фибриногена и, соответственно, агрегации тромбоцитов [31]. Лекарственно-зависимые антитела могут распознавать несколько эпитопов благодаря конформационным изменениям, присущим тирофибану и эптифибатиду [31,33]. Как возможные причины тромбоцитопении рассматриваются и другие механизмы, не связанные с аутоиммунными реакциями, однако точный механизм ее развития остается неизвестным [31].
Клиническая картина, лабораторная диагностика и дифференциальный диагноз
Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения обычно развивается в течение 1-2 недель после приема ЛС, однако симптомы могут возникнуть и непосредственно после введения препарата (табл. 3). У пациентов наблюдаются петехии, экхимозы и пурпура, а также носовое кровотечение, гематурия, кровоточивость десен и гематохезия. Риск развития кровотечений у пациентов с лекарственно-индуцированной тромбоцитопенией, не ассоциированной с приемом гепарина, составляет в среднем 9%, а связанная с ним смертность – 0,8% [4,5]. У половины пациентов с ГИТ наблюдают развитие тромботических осложнений [56], причем венозные тромбозы, в частности тромбоэмболия легочной артерии, встречаются чаще артериальных. Риск возникновения тромботических осложнений сохраняется в течение несколько недель после восстановления количества тромбоцитов [56]. ТТП ассоциируется с развитием инсульта, инфаркта миокарда и почечной недостаточности. При отсутствии лечения смертность пациентов с ТТП составляет около 90% [40,41]. Считается, что плазмаферез при хинин-индуцированной ТТП увеличивает выживаемость с 25% до 100% [49], однако неврологические симптомы и почечная недостаточность могут сохраняться после лечения [45].
| Общие проявления | Тромбоцитопения средней степени тяжести | Тяжелая тромбоцитопения | ГИТ – специфические симптомы |
|---|---|---|---|
| Озноб, головокружение, усталость, лихорадка, тошнота, рвота | Экхимозы, микрогематурия, петехии, пурпура | Носовое кровотечение, пурпура кровоточивость десен, макрогематурия, кровянистый стул, меноррагия, забрюшинное кровотечение | Анафилаксия, гангрена, некроз кожи, тромбоз глубоких вен конечностей, тромбоэмболия легочной артерии |
Поскольку ГИТ в прогностическом плане является неблагоприятным состоянием и представляет собой одну из важнейших проблем в сфере интервенционной кардиологии и интенсивной терапии пациентов кардиологического профиля, то актуальным является внедрение в клиническую практику стандартизированной системы оценки риска возникновения ГИТ. Для характеристики признаков ГИТ может быть использована шкала 4Т: (1) относительное снижение количества тромбоцитов; (2) время начала снижения количества тромбоцитов; (3) наличие или отсутствие тромбоза; (4) другие причины. Каждый пункт оценивается в баллах от 0 до 2. Чем больше сумма баллов, тем выше риск возникновения ГИТ [22].
Большое значение в ранней диагностике лекарственно-индуцированной тромбоцитопении имеет информированность пациента, который(ая) должен(на) обращать внимание на необычные кровоподтеки, обильные или длительные менструации, длительное кровотечение из десен после чистки зубов или зубной нитью и продолжительное кровотечение из незначительного пореза. В таких случаях следует немедленно связаться со своим лечащим врачом.
Дифференциальный диагноз между снижением продукции тромбоцитов, увеличением деструкции тромбоцитов, секвестрацией тромбоцитов селезенкой или гемодилюцией, как правило, проводится с учетом результатов общего анализа крови, включая количество тромбоцитов и гематокрит, исследования селезенки и данных трепанобиопсии костного мозга. Резкое снижение количества тромбоцитов может указывать на их массивное разрушение различного генеза. Снижение числа мегакариоцитов в биоптате костного мозга и наличие панцитопении свидетельствует о развитии тромбоцитопении по гипопродуктивному типу. Спленомегалия может приводить к развитию тромбоцитопении на фоне перераспределения кровотока в сосудистых бассейнах селезенки. Гемодилюция может быть результатом введения растворов коллоидов, кристаллоидов или продуктов тромбоцитов, что приводит к относительной тромбоцитопении. Следует учитывать, что тромбоцитопения, развивающаяся на фоне терапии ЛС, которые могут вызывать снижение количества тромбоцитов крови, не всегда связана именно с приемом подобных препаратов.
Лекарственно-индуцированная тромбоцитопения чаще является диагнозом исключения. Список для дифференциального диагноза обширен и включает такие заболевания, как острый лимфоидный лейкоз, острый миелолейкоз, апластическую анемию, хроническую печеночную недостаточность, хронический лейкоз, нарушение кроветворения, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, заболевания печени, ВИЧ-инфекцию, иммунную (идиопатическую) тромбоцитопеническую пурпуру, введение катетера в легочные артерии, лимфомы, метастазы, миелодиспластический синдром, миелопролиферативные синдромы, беременность, протезирование клапанов, псевдотромбоцитопению, сепсис, спленомегалию, васкулиты [22, 34,52].
Лабораторное подтверждение лекарственно-индуцированной тромбоцитопении вызывает большие слож ности из-за отсутствия лекарственно-зависимых антитромбоцитарных антител для тестирования. Необходимо тщательно оценить данные истории болезни пациента с тромбоцитопенией, чтобы определить все возможные причины ее развития, в том числе связь с лекарственной терапией. Лабораторные исследования при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении могут включать определение ГП-специфических антител к тромбоцитам и лекарственно-индуцированного увеличения тромбоцит-ассоциированного IgG [52]. При ГИТ определяют секрецию тромбоцитами C-серотонина или антитела к комплексу ФТ4-гепарин. Прог нос тическая ценность положительных результатов данных анализов составляет 89-100% и 10-93%, соответственно [21,52], а прогностическая ценность отрицательных результатов – 80% и 95%, [21].
Факторы риска
Факторы риска развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении отличаются при применении разных ЛС [53]. Так, риск развития тромбоцитопении зависит от концентрации в плазме такролимуса, циклоспорина, сиролимуса и вальпроевой кислоты [41,48]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении на фоне применения вальпроевой кислоты увеличивается при использовании ее в дозе более 1000 мг/сут, сопутствующем применении ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов старческого возраста [54]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении при лечении линезолидом ассоциируется с длительностью терапии (более 2
недель) [55]. Риск развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении на фоне использования гепарина или НМГ увеличивается при наличии в анамнезе ГИТ и предшествующем (особенно в течение предыдущих 100 дней) использовании этих препаратов [56]. У паци ентов, получающих ингибиторы фибриногена, вероятность развития тромбоцитопении выше при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты или гепарина, а также при проведении внутриаортальной баллонной контрпульсации [35,36].
Профилактика и лечение
Многие часто назначаемые препараты могут вызывать лекарственно-индуцированную тромбоцитопению, поэтому ее профилактика является сложной задачей. В отличие от тромбоцитопении, ассоциированной с приемом многих других ЛС, тромбоцитопения, вызванная химиотерапевтическими препаратами, предсказуема, что позволяет избежать резкого снижения числа тромбоцитов в крови путем коррекции доз ЛС. Для лечения тяжелой тромбоцитопении, развивающейся на фоне химиотерапии, может быть использован опрелвекин (интерлейкин-11), который способствует росту и дифференцировке мегакариоцитов [57,58]. Его назначают в дозе 50 мкг/кг один раз в сутки подкожно спустя 6-24 часа после завершения химиотерапии (не более 21 дня). Терапия препаратом должна быть прекращена, как минимум, за два дня до очередного курса химиотерапии. В Российской Федерации этот препарат не зарегистрирован.
В случае развития лекарственно-индуцированной тромбоцитопении необходимо прекратить прием ЛС, предположительно вызывающего тромбоцитопению. В большинстве случаев количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню относительно быстро – в среднем в течение 7 дней (от 1 до 30 дней) [3].
У всех пациентов, получающих нефракционированный гепарин или НМГ, необходимо контролировать количество тромбоцитов в крови на 4-й и 14-й день терапии. Главная цель лечения ГИТ – предотвратить развитие тромботических осложнений путем снижения активации тромбоцитов и тромбина с помощью прямых ингибиторов тромбина (лепирудин, бивалирудин и аргатробан) или гепариноидов (анапароид) [21,59]. НМГ не следует назначать пациентам с ГИТ, учитывая высокую перекрестную реактивность с ФТ4 и антителами к гепарину [22,59]. Назначение варфарина возможно после разрешения тромбоцитопении, т.е. увеличения их количества >150000 × 10 9 /л). Если симптомы ГИТ не сохраняются до начала терапии варфарином, то может возникнуть молниеносная венозная гангрена конечности [22,52,60,61]. Прямые ингибиторы тромбина непосредственно связывают и инактивируют тромбин без участия антитромбина. Перекрестная реактивность между гепарином и прямыми ингибиторами тромбина отсутствует. Прямые ингибиторы тромбина и гепариноиды имеют короткий период полувыведения (25-80 мин) [22,56].
Лепирудин представляет собой рекомбинантное производное гирудина (т.е. белка пиявок). Препарат одобрен FDA для лечения ГИТ и связанных с ней тромбоэмболических осложнений. В опасных для жизни ситуациях возможно введение болюсной дозы 0,2 мг/кг. Рекомендуемая скорость инфузии составляет 0,10 мг/кг/ч. Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) следует измерять каждые 4 часа, а затем каждые 4-5 периодов полувыведения ЛС [22,59]. Во многих исследованиях лечение лепирудином у пациентов с ГИТ приводило к снижению смертности, частоты тромбозов и ампутаций конечностей 63, но ассоциировалось с увеличением частоты кровотечений. Опубликованы сообщения об образовании антител к лепиридину при его повторном введении, а также после введения даже одной болюсной дозы, которое сопровождалось фатальными анафилактическими реакциями [64,65]. В связи с этим повторное введение препарата не рекомендуется.
Бивалирудин является синтетическим ингибитором тромбина и одобрен для применения при чрескожном коронарном вмешательстве у пациентов с ГИТ или повышенным риском ее развития [21]. Период полувыведения бивалирудина короче, чем лепирудина (25 и 80 мин, соответственно). Препарат подвергается фер ментативному метаболизму, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью необходима лишь незначительные коррекция дозы [21,22,52]. При лечении ГИТ требуется болюсная доза, начальная скорость инфузии составляет от 0,15 до 0,2 мг/кг/ч, а при наличии почечной недостаточности – 0,03-0,1 мг/кг/ч. Необходимо контролировать АЧТВ, которое должно быть в 1,5-2,5 раза выше по сравнению с исходным уровнем [54,55].
Аргатробан также является прямым ингибитором тромбина [66] и используется для лечения и профилактики тромбозов у пациентов с ГИТ. Болюсная доза не требуется, а начальная скорость инфузии составляет 2 мкг/кг/мин. Для достижения целевых уровней АЧТВ дозы могут варьироваться от 0,5 до 2 мкг/кг/мин. В отличие от других прямых ингибиторов тромбина, аргатробан метаболизируется в печени. У пациентов с печеночной недостаточностью (7-11 баллов по шкале Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 0,5 мкг/кг/мин. Препарат противопоказан пациентам с повышенной активностью аминотрансфераз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы 68. АЧТВ следует поддерживать на уровне в 1,5-3 раза выше нормы. В клинических исследованиях у пациентов с ГИТ лечение аргатробаном приводило к снижению частоты тромботических осложнений [22,68,69].
Для лечения ГИТ также используется данапароид, который относится к группе гепариноидов [70]. Механизм действия препарата заключается в ингибировании активации фактора X через антитромбин [71].
Опыт применения пероральных антикоагулянтов прямого действия у пациентов с ГИТ ограничивается отдельными клиническими случаями, что не позволяет рекомендовать их использование для лечения этого состояния [72].
Тромбоцитопения является хорошо известным побочным эффектом химиотерапии. В зависимости от режима химиотерапии и количества предыдущих циклов количество тромбоцитов обычно постепенно возвращается к норме [73]. Однако в определенных ситуациях может потребоваться трансфузия тромбоцитной массы 74. Эксперты Американского общества клинических онкологов рекомендует проводить ее пациентам без признаков активного кровотечения, когда количество тромбоцитов снижается 9 /л [75]. При некоторых онкологических заболеваниях, таких как колоректальный рак, рак мочевого пузыря и меланома, трансфузия тромбоцитной массы возможна и при более высоком количестве тромбоцитов в крови [76]. Для безопасного оперативного вмешательства количество тромбоцитов должен быть не менее 40-50 × 10 9 /л [77]. Трансфузия тромбоцитной массы может сопровождаться лихорадкой, аллергическими реакциями, аллоиммунизацией и инфекциями [73] и не рекомендуется пациентам с ГИТ [78].
Глюкокортикостероиды (ГКС), например, метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг внутривенно каждые 8 ч или преднизолон в дозе до 1 мг/кг/сут внутрь, и высокие дозы внутривенного иммуноглобулина применяли для лечения лекарственно-индуцированной тромбоцитопении, хотя польза их убедительно не доказана [73,79]. Часто бывает трудно провести дифференциальный диагноз между иммунной ТТП и лекарственно-индуцируемой тромбоцитопенией. Поскольку ГКС оказались полезными при лечении иммунной ТТП, их рекомендуют использовать, по крайней мере, до тех пор, пока не будет исключен этот диагноз [3]. Пациентам с иммунной ТТП может быть также назначен внутривенный иммуноглобулин в дозе 1 г/кг/сут [80]. У пациентов с тромбоцитопенией изучалась эффективность ромипластина и элтромбопага, которые регулируют синтез мегакариоцитов и тромбоцитов 81, однако их польза при лекарственно-индуцированной тромбоцитопении не установлена. Эти препараты могут применяться при хронической иммунной ТТП [84].
Заключение
В случае развития тромбоцитопении необходимо помнить о возможной ее ассоциации с приемом ЛС. Целесообразно провести анализ всех лекарственных назначений и при необходимости скорректировать схему фармакотерапии.