что означает период полувыведения лекарства
Что означает период полувыведения лекарства
Такие процессы, как всасывание и выведение, обладают экспоненциальными характеристиками. В отношении всасывания это следует из простого факта: количество препарата, перемещающегося за единицу времени, зависит от разности концентраций (градиента) на границе двух тканей (закон Фика).
В процессе всасывания из пищеварительного тракта содержимое кишечника и кровь представляют собой ткани с изначально высокой и низкой концентрациями соответственно. При выведении лекарственного вещества через почки экскреция часто зависит от скорости клубочковой фильтрации, т. е. от количества препарата, попавшего в первичную мочу.
По мере снижения концентрации в крови количество лекарственного вещества, экскретируемого через почки за единицу времени, уменьшается. В результате происходит экспоненциальное снижение, показанное на рисунке ниже. Время экспоненциальногоснижения — постоянный интервал, в течение которого концентрация снижается в 2 раза.
Этот интервал представляет собой период полувыведения (t1/2) и связан с константой скорости элиминации (k) уравнением: t1/2 = (ln2)/k. Эти два параметра вместе с исходной концентрацией (с0) описывают скорость реакции первого порядка (экспоненциальную).
Поскольку эта скорость постоянная, она дает возможность вычислить объем плазмы, освобожденной от лекарственного вещества, учитывая, что оставшееся количество не распределено равномерно в общем объеме плазмы (условие, невозможное в реальности). Теоретический объем плазмы, освобождающейся от лекарственного вещества за единицу времени, называется клиренсом.
В зависимости от того, снижается концентрация в плазме в результате экскреции с мочой либо в результате разрушения в процессе метаболизма, клиренс называют почечным или печеночным. Почечный и печеночный клиренсы суммируются, образуя общий клиренс (Cltot) в случае, если препараты выводятся в неизмененном виде через почки и подвергаются биотрансформации в печени.
Cltot представляет собой сумму всех процессов, участвующих в выведении; он связан с периодом полувыведения (t1/2) и объемом распределения препарата (Vapp) формулой:
Чем меньше объем распределения и чем больше общий клиренс, тем короче период полувыведения.
Для препаратов, выводимых почками в неизмененном виде, t1/2 можно вычислить на основании кумулятивной экскреции с мочой; итоговое общее количество выведенного препарата соответствует количеству всосавшегося препарата.
Печеночная элиминация происходит по экспоненте, т. к. ферменты, катализирующие реакции метаболизма, действуют в квазилинейной области своей кривой активности концентрации; следовательно, количество вещества, подвергшегося метаболизму за единицу времени, уменьшается параллельно снижению концентрации в крови.
Самое известное исключение из экспоненциального закона — выведение алкоголя (этанола), которое происходит по линейному закону (кинетика нулевого порядка), во всяком случае, при концентрации в крови менее 0,02%. Это происходит потому, что лимитирующий скорость фермент алкогольдегидрогеназа достигает полунасыщения при очень низких концентрациях вещества — примерно 80 мг/л (0,008%).
Таким образом, при концентрации этанола в крови на уровне примерно 0,02% скорость реакции выходит на плато, при концентрациях выше этого уровня количество лекарственного вещества, выведенного за единицу времени, остается постоянным.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Период полувыведения (полужизни)
Период полувыведения [ править | править код ]
Период полувыведения (Т1/2) — это время, за которое сывороточная концентрация вещества (или его общее содержание в организме) снижается вдвое. В рамках однокамерной модели (рис. 1.4, А) определить Т1/2 очень просто. Полученное значение используют затем для расчета дозы. Однако для многих лекарственных средств приходится использовать многокамерную модель, так как динамика их сывороточной концентрации описывается несколькими экспоненциальными функциями (рис. 1.4, Б). В таких случаях рассчитывают несколько значений Т1/2.
Раньше Т1/2 рассчитывали по участку фармакокинетической кривой, отражающему стадию равновесия (стадию элиминации). С появлением более чувствительных методов измерения концентрации веществ в крови оказалось, что конечный Т1/2 гораздо больше начального. Например, для гентамицина конечный Т1/2 равен 53 ч, тогда как в Приложении II приведен T1/2 2—3 ч. Чрезвычайно длительный конечный Т1/2 индометацина (120 ч) обусловлен, вероятно, активным кишечно-печеночным кругооборотом препарата (в Приложении II приведен Т 1/2 2,4 ч). Клиническая значимость Т1/2 для того или иного периода зависит от того, какая доля вещества выводится из организма и каков объем распределения в этот период, а также от того, какой из показателей — сывороточная концентрация препарата или его общее содержание в организме — лучше коррелирует с фармакологическими эффектами. В Приложении II приведены величины Т1/2, имеющие наибольшее практическое значение.
В прошлом изменение фармакокинетики лекарственных средств при разных патологических состояниях оценивали только на основании Т1/2. В настоящее время общепризнано, что Т1/2 зависит от клиренса и объема рас- пределения вещества. В стационарном состоянии зависимость между Т1/2, клиренсом и объемом распределения приблизительно описывается следующим уравнением:
T1/2 = 0.693 x Vc / Cl(1.12)
Клиренс характеризует способность организма элиминировать вещество, поэтому при снижении этого показателя вследствие какого-либо заболевания Т1/2 должен увеличиваться. Но это справедливо лишь в том случае, если не меняется объем распределения вещества. Например, с возрастом Т1/2 диазепама увеличивается, но не за счет уменьшения клиренса, а вследствие увеличения объема распределения (Klotzetal., 1975). На клиренс и объем распределения влияет степень связывания вещества с белками плазмы и тканей, так что предсказать изменение Т1/2 при том или ином патологическом состоянии не всегда возможно. При остром вирусном гепатите Т1/2 толбутамида уменьшается, а не увеличивается, как это можно было бы ожидать, из-за снижения степени связывания препарата с белками плазмы и тканей. Объем распределения толбутамида не меняется, а клиренс увеличивается вследствие увеличения сывороточной концентрации свободного препарата (Williams et al., 1977).
По Т1/2 не всегда можно судить об изменении элиминации препарата, зато этот показатель позволяет рассчитать время достижения стационарного состояния (в начале лечения, а также при изменении дозы или частоты введения). Сывороточная концентрация, составляющая примерно 94% средней стационарной, достигается за время, равное 4Т1/2. Кроме того, с помощью Т1/2 можно оценить время, необходимое для полного удаления вещества из организма, и рассчитать интервал между введениями (см. ниже).
Стационарное состояние [ править | править код ]
Согласно уравнению 1.1, если вещество вводится путем инфузии с постоянной скоростью, в стационарном состоянии скорость поступления вещества (скорость инфузии) равна скорости его элиминации (произведение клиренса на сывороточную концентрацию препарата — уравнение 1.3). Уравнение 1.1 можно применять и при дробном введении (например, 250 мг каждые 8 ч): в этом случае также устанавливается стационарная сывороточная концентрация препарата, но в промежутках между введениями она колеблется от минимальной до максимальной (рис. 1.5).
Описание к рис. 1.5. Динамика сывороточной концентрации лекарственного средства при дробном введении. Серая кривая описывает накопление препарата при введении с интервалами, равными Т1/2, при условии, что скорость всасывания в 10 раз больше скорости элиминации. При увеличении скорости всасывания максимальная концентрация в стационарном состоянии стремится к 2, а минимальная — к 1. Черная кривая отражает динамику сывороточной концентрации препарата, который вводят в эквивалентной дозе путем инфузии. Обе кривые соответствуют однокамерной фармакокинетической модели. Средняя концентрация в стационарном состоянии вычисляется по уравнению:
Cсредн=F x Доза / (Cl x T)
Это уравнение можно получить путем замены в уравнении 1.1 скорости поступления вещества на выражение F х Доза / Т. Ссредн соответствует концентрации препарата в стационарном состоянии при введении путем инфузии.
Приказом Минздрава РФ от 26.03.2001 N 88 утвержден Отраслевой стандарт «Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения» 91500.05.0002-2001, в разделе 02.04.02 «Инструкции по применению лекарственного препарата» которого указано, что инструкции по применению лекарственного препарата подразделяются на следующие категории:
— инструкция по применению лекарственного препарата для специалистов;
При отсутствии каких-либо указаний в инструкции-вкладыше, лекарство следует принимать за 30 минут до еды. Это относится к основной массе лекарственных препаратов.
Любое химическое вещество – это инородное соединение, которое, если речь идет о лекарстве, должно усвоиться в организме человека с наибольшей для его здоровья пользой. Между тем, следование правилам приема может в очень большой, если не решающей, степени повлиять на действие лекарства.
Если назначено несколько лечебных препаратов, принимать их необходимо отдельно. Даже самые безвредные для организма лекарства при одновременном приеме нескольких препаратов, дадут большую нагрузку на желудок и печень. Кроме того, никто и никогда не скажет, как поведут себя, под воздействием индивидуальной среды желудка каждого человека, несколько медицинских препаратов, принятых одновременно. Не вызовут ли они образование в желудке токсических средств. Поэтому прием лекарственных средств нужно развести по времени, чтобы промежуток между приемом составлял не менее 15-30 минут.
Лучше всего, если нет специальных указаний, запивать простой кипяченой водой. Вода хороший растворитель и не оказывает влияния на действующее вещество.
Не следует запивать лекарства молоком, т.к. снижается эффективность лекарств, сходных по строению с белками – сердечных гликозидов, кофеина, противоязвенных препаратов. Не следует запивать молоком ферменты. Антибиотики не рекомендуется совмещать с молочными продуктами. Иногда в аннотации к препарату можно встретить прямое упоминание о недопустимости употребления молока.
Установлено, что препараты железа нельзя принимать совместно с молоком и продуктами с большим содержанием щавелевой кислоты и дубильных веществ (крепкий чай, кофе, шпинат, черника).
Препараты кальция не стоит запивать молоком, газированной водой, сочетать с продуктами, богатыми жиром.
Не следует запивать лекарства и чаем. В чае содержится танин, который образует нерастворимые соединения с азотосодержащими средствами.
Отдельно следует сказать об одновременном приеме лекарств и алкоголя. Этого не должно быть категорически. Практика показывает, что именно при подобном сочетании возникают самые тяжелые осложнения. Например, при длительном приеме нестероидных препаратов и алкогольных напитков происходит повреждение слизистой оболочки желудка и может образоваться язва. Антибиотики, при одновременном приеме с алкоголем не только теряют наполовину свои лечебные свойства, но и могут образовывать вредные для организма химические соединения.
Это важно – натощак, до еды, после? Как правило принимают:
— Натощак: настойки, настои, отвары и им подобные препараты из растительного сырья.
— До еды: диуретики;; сульфаниламидные препараты рекомендуют запивать щелочным питьем, например, минеральной водой, во время лечения следует исключить пищевые продукты, содержащие серу (яйца, бобы, томаты, печень); кальция глюконат (исключить продукты, содержащие щавелевую, уксусную и жирные кислоты).
— За полчаса до еды: средства, понижающие кислотность желудочного сока (антацидные и желчегонные средства); противоязвенные препараты, антиаритмические препараты;
— Во время еды: препараты желудочного сока или пищеварительные ферменты, так как они помогают желудку переваривать пищу; водорастворимые витамины (С и группы В).
— После еды: болеутоляющие (нестероидные) противовоспалительные препараты; жирорастворимые витамины (А, D, Е, К), комплексные поливитаминные препараты; средства, которые являются компонентами желчи, сердечные гликозиды (при этом рекомендуется таблетки измельчить, запивать крахмальной слизью, исключить белковую пищу); хлористый кальций
— Независимо от еды: бронхолитики; средства, улучшающие мозговое кровообращение.
— Не имеют своего времени лекарства, назначенные «под язык».
Принимайте лекарства через равномерные промежутки времени. Гормональные и «сердечные» препараты, большинство антибиотиков следует принимать строго по часам.
Лечение необходимо доводить до конца. Особенно это касается лечения антибиотиками. Ни в коем случае нельзя прекращать прием антибиотиков, даже если симптомы болезни уменьшились или исчезли. Ведь при лечении этими препаратами, сначала погибают наиболее слабые микроорганизмы, потом — более стойкие и в самом конце — все остальные. Если не провести полный курс лечения, то самые стойкие микроорганизмы выживут, приспособятся к этим лекарствам и при последующих заболеваниях они уже будут не чувствительными к данному антибиотику, или чувствительны, но к более высокой, не безвредной для организма, дозе.
Не допускается прием лекарств с истекшим сроком годности. Самое малое, что будет от этого — неэффективность лечения, а самое большое – непоправимый вред здоровью. Ведь при истечении сроков годности, реакция препаратов, при попадании в организм человека, может отличаться в худшую сторону от той, что предусмотрена инструкцией. Это же в ровной мере касается и препаратов, которые хранились неправильно (не соблюдалась температура, влажность, световые предостережения).
КГКУЗ «Центр контроля качества и сертификации
лекарственных средств»
г. Хабаровск, ул. Советская, д. 34
Коронавир тб п/о плен 200 мг N 50
Внешний вид товара может отличаться от изображённого на фотографии
Сообщить о поступлении
Описание
Указания для детей и беременных
В доклинических исследованиях фавипиравира в дозировках, схожих с клиническими или меньшими, наблюдалась гибель эмбриона на ранней стадии и тератогенность.
Препарат КОРОНАВИР противопоказан беременным, а также мужчинам и женщинам во время планирования беременности. При назначении препарата КОРОНАВИР женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема препарата. Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания: в течение 1 месяца женщинам и в течение 3 месяцев мужчинам.
При назначении препарата КОРОНАВИР кормящим женщинам необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема препарата и в течение 7 дней после его окончания, так как основной метаболит фавипиравира попадает в грудное молоко.
Фармакотерапевтическая группа: противовирусное средство
Фармакодинамика
Противовирусная активность in vitro
Фавипиравир обладает противовирусной активностью против лабораторных штаммов вирусов гриппа А и В (половинная максимальная эффективная концентрация (ЕС50) 0,014-0,55 мкг/мл).
Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану (амантадину и римантадину), осельтамивиру или занамивиру, ЕС50 составляет 0,03-0,94 мкг/мл и 0,09-0,83 мкг/мл соответственно. Для штаммов вируса гриппа А (включая штаммы, резистентные к адамантану, осельтамивиру и занамивиру), таких как свиной грипп типа А и птичий грипп типа А, включая высокопатогенные штаммы (в том числе H5N1 и H7N9), EC50 составляет 0,06-3,53 мкг/мл.
Для штаммов вирусов гриппа А и В, резистентных к адамантану, осельтамивиру и занамивиру, ЕС50 составляет 0,09-0,47 мкг/мл; перекрестная резистентность не наблюдается.
Фавипиравир ингибирует вирус SARS-CoV-2, вызывающий новую коронавирусную инфекцию (COVID-19). ЕС50 в клетках Vero Е6 составляет 61,88 мкмоль, что соответствует 9,72 мкг/мл.
Фавипиравир метаболизируется в клетках до рибозилтрифосфата фавипиравира (РТФ фавипиравира) и избирательно ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу, участвующую в репликации вируса гриппа. РТФ фавипиравира (1000 мкмоль/л) не показал ингибирующего действия на а ДНК человека, но показал ингибирующее действие в диапазоне от 9,1 до 13,5 % на β и в диапазоне от 11,7 до 41,2 % – на γ ДНК человека. Ингибирующая концентрация (IC50) РТФ фавипиравира для полимеразы II РНК человека составила 905 мкмоль/л.
После 30 пересевов в присутствии фавипиравира нс наблюдалось изменений в восприимчивости вирусов гриппа типа А к фавипиравиру, резистентных штаммов также не наблюдалось. В проведенных клинических исследованиях не обнаружено появление вирусов гриппа, резистентных к фавипиравиру.
Фармакокинетика
Фавипиравир легко всасывается в желудочно-кишечном тракте. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) – 1,5 ч.
Связывание с белками плазмы составляет около 54 %.
Фавипиравир в основном метаболизируется альдегидоксидазой и частично метаболизируется до гидроксилированной формы ксантиноксидазой. В клетках метаболизируется РТФ фавипиравира. Из других метаболитов, кроме гидроксилата, в плазме крови и моче человека регистрировали также конъюгат глюкуроната.
В основном фавипиравир выводится почками в виде активного метаболита гидроксилата, небольшое количество – в неизмененном виде. Период полувыведения (Т1/2) – около 5 ч.
Пациенты с нарушением функции печени
При приеме фавипиравира пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) увеличение Сmax и AUC составило 1,5 и 1,8 раза соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные увеличения Сmax и AUC для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) составляли 2,1 и 6,3 раза соответственно.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ