что означает препарат второй линии
Базисное лечение ревматоидного артрита
Ревматоидный артрит – это патология аутоиммунного характера. Болезнь проявляется после 30 лет у 1% населения планеты, и разрушает суставы. Женщины болеют в 4 раза чаще мужчин.Базисное лечение ревматоидного артрита должно начинаться с появлением первых признаков заболевания. Применение комплекса препаратов и использование физиотерапевтических методик позволяет замедлить течение болезни.
Описание заболевания
Ревматоидный артрит (РА) поражает суставы. Для патологии характерно воспаление запястных и фаланговых участков, плечевые, локтевые, коленные, голеностопные и тазобедренные суставы. Системные поражения приводят к их диструкции.
Точная причина проявления патологии неизвестна. К факторам, которые способствуют прогрессу артрита, причисляют:
Заболевание запускает процесс выработки антител. Вначале макрофаги мигрируют в зону поражения синовиальной оболочки. Это становится причиной воспалительных процессов в сосудах. Макрофаги и лимфоциты продуцируют цитокины и хемокины, провоцирующие воспаление суставов. Считается, что системные проявления вызывает высвобождение энзимов и медиаторов воспаления. Это приводит к разрушению суставного хряща. В сложных случаях разрушается и кость.
Клинические проявления начинаются с утренней скованности суставов, потери аппетита и общей слабости. Наибольший прогресс РА отмечается в первый год. Поражённые суставы отекают и становятся чувствительными. Малейшее движение приносит боль. Синовиальная оболочка утолщается, а суставная капсула растягивается и деформируется.
Базисная терапия РА
Их целью является снижение воспалительных процессов, протекающих в синовиальной оболочке. Противовоспалительные препараты могут уменьшить боль и степень скованности. Они не могут изменить течения болезни. Устранить причины РА и обеспечить стойкую ремиссию такие препараты не могут. Их применяют для снятия симптоматики и замедления деструктивных процессов.
Применяемые средства делятся на разные группы.
Препараты первого ряда
Базисными препаратами для лечения ревматоидного артрита являются самые эффективные лекарственные средства. Они оказывают противоопухолевое и цитостатическое воздействие. В группу входят препараты.
Противопоказаниями к приёму могут быть нарушения в работе печени, выраженная анемия и тромбоцитопения. Не назначаются лекарства первой линии в случае выявления неконтролируемой инфекции или иммунодефицита, почечной недостаточности или гипопротеинемии. Противопоказан приём беременным и кормящим женщинам.
К побочным действиям относят повышение АД, снижение массы тела, повышение КФК, головные боли и головокружения, выпадение волос и аллергические реакции.
Препараты второго ряда
Эти медикаменты назначаются больным ревматоидным артритом в случаях, когда есть противопоказания для приёма препаратов первого ряда. В группу второй линии входят такие лекарства.
Эти препараты не используют в терапии ревматоидного артрита, если выявлены заболевания почек или сахарный диабет, декомпенсированный порок сердечной мышцы или милиарный туберкулёз. Базисные средства не применяются после обнаружения поливалентной аллергии и сильного истощения, язвенного колита и печёночной недостаточности.
Среди побочных эффектов приёма лекарств называют нефропатию, проявление дерматитов, стоматитов, анемий. При передозировке меняется состав крови, и появляется белок в моче.
В базисной терапии ревматоидной патологии препараты применяются системно на протяжении 0,5-1,5 года. Улучшение клинической картины наступает через 50-60 дней их приёма.
Симптоматические препараты
Эти средства назначают для снятия симптомов. В группу входят глюкокортикоиды и нестероидные препараты противовоспалительного действия (НПВП). Приоритетным является назначение НПВП, которые снимают боль, и увеличивают степень суставной подвижности. Лекарства блокируют синтез простагландинов (веществ, провоцирующих воспаление). В группу НПВП входят:
Если использование нестероидных противовоспалительных препаратов в течение 4-8 недель не даёт результатов, назначаются глюкокортикоиды. Гормональные препараты снимают боли, когда эксудат скапливается в суставной полости. В число препаратов входят:
Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты
Хондропротекторы что это как выбрать, насколько они эффективны
ПИТРС II линии
Действие препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС), направлено на уменьшение частоты возникновения обострений заболевания, снижение тяжести симптомов, а также на замедление прогрессирования болезни. Своевременное начало терапии с помощью ПИТРС помогает приостановить демиелинизацию — необратимое повреждение защитной миелиновой оболочки нервных волокон, которое может привести к инвалидности. Разрушение нервной ткани связано с постоянным воспалением, вызванным повышенной активностью иммунной системы организма. ПИТРС блокируют действие некоторых иммунных клеток и останавливают воспалительный процесс, тем самым предотвращая ухудшение состояния пациента [1].
В настоящее время для лечения рассеянного склероза применяется поэтапная схема терапии. После установления диагноза врач индивидуально подбирает лекарственное средство из группы ПИТРС первой линии, учитывая клиническую картину заболевания, наличие противопоказаний, возраст и пол пациента. Во время терапии динамику состояния пациента отслеживают с помощью МРТ-диагностики головного и спинного мозга. Если же у пациента нет ответа на терапию или возникают тяжелые обострения рассеянного склероза, то врач заменяет препарат на ПИТРС второй линии, которые обладают большей эффективностью, но также имеют более сложный спектр побочных явлений. В некоторых случаях при быстром прогрессировании болезни ПИТРС второй линии могут быть назначены пациентам, которые ранее не проходили лечение медикаментозными препаратами [2].
В настоящее время для лечения рассеянного склероза в России одобрены следующие ПИТРС второй линии:
| ПИТРС второй линии | |
| Финголимод | Финголимод Медисорб (АО «Медисорб») [3] Финголимод (ЗАО «БИОКАД») [4] Гилениа ® («Новартис Фарма АГ») [5] НЕКСЛЕР ® (ООО «БиоИнтегратор») [6] Модена (АО «Фармасинтез») [7] Финголимод-натив (ООО «Натива») [8] Лифеспан ® (ЗАО «ОХФК») [9] |
| Натализумаб | Тизабри («Биоген Айдек Лимитед») [10] |
| Алемтузумаб | Лемтрада ® («Джензайм Европа Б.В.») [11] |
| Окрелизумаб | Окревус ® («Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд») [12] |
| Кладрибин | МАВЕНКЛАД ® (ООО «Мерк») [13] |
Финголимод — это иммуносупрессивный препарат, который модулирует рецепторы сфингозин-1-фосфата (S1Р-рецепторы), расположенные на поверхности лимфоцитов. Впервые финголимод был синтезирован в 1992 году из природного токсина мириоцина путем химических модификаций. Финголимод препятствует выходу лимфоцитов из лимфатических узлов и предотвращает их миграцию в центральную нервную систему за счет связывания с S1P-рецепторами. В результате лимфоциты не могут участвовать в аутоиммунных воспалительных реакциях, приводящих к обострению рассеянного склероза и повреждению нервных клеток [14, 15].
Финголимод назначается для лечения ремиттирующего рассеянного склероза при недостаточной эффективности препаратов из группы ПИТРС первой линии, а также может быть назначен при высокой активности заболевания пациентам, ранее не получавшим лечение. Клинические исследования препарата демонстрируют, что терапия финголимодом достоверно снижает число обострений рассеянного склероза, способствует наступлению длительной ремиссии и снижает скорость прогрессирования заболевания 18.
Натализумаб — иммунобиологический препарат, представляющий собой моноклональные антитела к интегринам-α4. Клеточные рецепторы α4β1-интегрины расположены на поверхности лейкоцитов и отвечают за их связывание (адгезию) с другими клетками. Натализумаб блокирует связывание α4β1-интегринов с иммуноглобулинами VCAM-1 на поверхности эндотелия сосудов, с CS-1 фрагментом фибронектина и с белком слизистой оболочки адрессином-1. В результате лейкоциты не могут проникать в головной мозг через гематоэнцефалический барьер или в слизистые оболочки. Блокирование функции интегринов препятствует накоплению лейкоцитов в очагах воспаления в головном мозге. Таким образом, процесс повреждения нервной ткани замедляется, и скорость прогрессирования рассеянного склероза уменьшается [19].
Натализумаб рекомендуется для лечения пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза при активном течении заболевания, если ПИТРС первой линии недостаточно эффективны. Также натализумаб может быть назначен в качестве первого этапа терапии при быстром прогрессировании болезни (более двух обострений за год, значительное увеличение объема поражений по результатам МРТ головного мозга). Препарат уменьшает число обострений рассеянного склероза, позволяет достичь стабильной ремиссии и уменьшает количество новых очагов поражения нервной системы 22.
Алемтузумаб — биологический генно-инженерный препарат на основе гуманизированных IgG1-каппа моноклональных антител к белку CD52. Предшественник алемтузумаба Campath-1 был получен из крысиных антител к лимфоцитам человека в 1983 году учеными Кембриджского университета. Поскольку чужеродные белки крысы могут спровоцировать появление нежелательных иммунных реакций, Campath-1 модифицировали (гуманизировали) с помощью человеческих антител. Измененный белок Campath-1H является основой для алемтузумаба.
Алемтузумаб связывается с антигенами CD52, присутствующими на поверхности В- и Т-лимфоцитов. Это взаимодействие приводит к разрушению клеток и уменьшению количества циркулирующих В- и Т-лимфоцитов в крови. После окончания курса препарата популяция лимфоцитов восстанавливается, поскольку алемтузумаб не взаимодействует со стволовыми клетками и клетками-предшественниками, из которых образуются и созревают лимфоциты. Снижение числа лимфоцитов способствует прекращению воспалительных процессов, приводящих к обострению рассеянного склероза и прогрессированию заболевания [23].
Алемтузумаб рекомендуется для лечения активной формы рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза у взрослых пациентов, если ПИТРС первой линии не позволяют достичь желаемого терапевтического эффекта. Масштабные клинические исследования подтвердили эффективность и безопасность препарата 24.
Окрелизумаб — иммуномодулирующий препарат, представляющий собой гуманизированные моноклональные антитела к антигену CD20, синтезирующемуся на поверхности B-лимфоцитов. Окрелизумаб связывается с B-лимфоцитами и подавляет их функционирование, а также уменьшает их количество. При этом окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-лимфоцитов, способность к восстановлению B-лимфоцитов по окончании приема препарата также сохраняется. Снижение числа B-лимфоцитов способствует прекращению воспалительного иммунного процесса, который лежит в основе демиелинизации нервных волокон. [27].
Окрелизумаб показан для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, а также для терапии пациентов с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом. Клинические исследования продемонстрировали, что во время терапии окрелизумабом у пациентов снижается частота рецидивов заболевания, а также замедляется процесс образования новых очагов поражения в нервной системе [28, 29].
Кладрибин является аналогом 2′-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Кладрибин подавляет синтез и репарацию ДНК в делящихся и неделящихся лимфоцитах, что приводит к гибели клеток. В результате за счет снижения активности лимфоцитов и уменьшения их количества ослабляются воспалительные процессы, которые лежат в основе развития рассеянного склероза. Противовоспалительное действие препарата способствует уменьшению количества обострений рассеянного склероза, снижению тяжести симптомов заболевания и замедлению прогрессирования процесса демиелинизации [30].
Кладрибин назначается для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. Препарат рекомендуется для перехода с ПИТРС первой линии, а также для стартовой терапии при активном течении заболевания. Кладрибин может быть назначен пациенткам, планирующим беременность, поскольку терапевтический курс предусматривает «окно» после двух лет лечения, во время которого препарат не принимается [31].
Основными противопоказаниями для назначения препаратов из группы ПИТРС второй линии являются:
Также ПИТРС второй линии могут быть противопоказаны при нарушении функций печени или почек, сердечно-сосудистых заболеваниях, наличии злокачественных образований, а также пациентам пожилого возраста. Все сопутствующие заболевания и индивидуальные ограничения учитываются врачом при назначении терапии.
Несмотря на подтвержденную клиническими исследованиями безопасность ПИТРС второй линии, у пациентов могут возникать индивидуальные побочные симптомы. Наиболее распространенные нежелательные явления, возникающие во время лечения, — повышенная частота инфекционных заболеваний из-за иммуносупрессивного действия препаратов, головная боль, аллергические реакции. При возникновении любых неприятных симптомов следует обратиться к лечащему врачу.
Что означает препарат второй линии
Выделяют схемы АРВТ первой, второй, третьей и т. д. линии и схемы резерва (спасения).
Также к схемам первого ряда (линии) относятся схемы, измененные вследствие развития побочных эффектов, нежелательных явлений. Таким образом можно сделать вывод, что комбинация противовирусных препаратов первой линии – это схема, которые не менялась по причине неэффективности.
Схема первой линии включает, как правило, 2 препарата нуклеозидной основы (например Тенофовир или Абакавир) и третий препарат из другой группы, с другим механизмом действия.
Этим они отличаются от схем лечения вич-инфекции, которые назначают особым категориям больных. Например, людям с когнитивными нарушениями, получающим лечение ХВГС, беременным, пациентам имеющие нарушения липидного профиля, сахарный диабет и другие.
Соответственно препараты третьей линии назначают при неэффективности схем второй.
Обычно они включают в себя препараты разных групп, подбор которых осуществляется индивидуально для каждого пациента, исходя из анализа теста на резистентность (мутаций вируса конкретного пациента), истории ранее проводимой терапии, межлекарственных взаимодействий, сопутствующих заболеваний.
Для оценки эффективности АРВТ главными показателями являются:
1. Исследование вирусной нагрузки (вирусологические критерии).
Поэтому своевременный лабораторный контроль поможет врачу правильно оценить эффективность.
2. Исследование уровня СД4 и других показателей иммунограммы (иммунологическая эффективность) – это критерии восстановления иммунной системы. Этот процесс происходит медленно и существенно зависит от степени иммунодефицита на момент начала лечения. У пациентов, начинающих лечение на фоне тяжелого иммунодефицита (CD4
Гормоно-рефрактерный рак предстательной железы: роль гормонотерапии второй линии
Рак предстательной железы занимает 4 ранговое место в структуре онкозаболеваемости мужчин России. Широкое внедрение в клиническую практику простатического специфического антигена (ПСА) привело к тому, что рак простаты вышел на 1 место по величине прироста [1].
Рак предстательной железы является солидной опухолью, уникально чувствительной к блокаде андрогенной стимуляции опухоли. Эффективность хирургической или медикаментозной (агонисты рилизинг гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ)) кастрации у пациентов, страдающих диссеминированными формами заболевания, достигает 80%. Однако длительность ответа на лечение составляет только 18-24 месяца, даже при использовании комбинации кастрации с антиандрогенами (максимальная андрогенная блокада (МАБ)). Стадия заболевания, ассоциированная с прогрессированием опухолевого процесса на фоне андрогенной аблации, называется гормоно-резистентным раком предстательной железы (ГР РПЖ). Данный диагноз устанавливается у больных с последовательным повышением уровня ПСА в нескольких последовательных измерениях с промежутком не менее 2 недель при наличии кастрационной концентрации тестостерона сыворотки крови (менее 20 нг/дл) [4,5].
Патофизиологические аспекты появления рефрактерности аденокарциномы простаты к андрогенной блокаде стимуляции опухоли изучались многими авторами. Раньше считалось, что переход заболевания в гормонально-рефрактерную фазу связан с резким снижением количества андрогенных рецепторов. Однако в более поздних работах была доказана гиперэкспрессия рецепторов андрогенов в опухолях, нечувствительных к эндокринному лечению. Вероятными патофизиологическими путями развития гормональной рефрактерности рака простаты в настоящее время считаются мутации и амплификация андрогенных рецепторов (в 1/3 случаев), альтерации рецепторных кофакторов, гиперметилирование промоторов рецепторной ДНК и перекрестное взаимодействие рецепторов андрогенов с интерлейкином-6 (ИЛ-6) [5].
Немалую роль в этих процессах играет длительное применение антиандрогенов, которые блокируют взаимодействие андрогенов с рецепторами, тормозя размножение андроген-зависимых клеток аденокарциномы. Возможно, использование антиандрогенов приводит к селекции опухолевых клеток с гиперэкспрессией андрогенных рецепторов, а также сохранению мутантных рецепторов, ассоциированных с протеинами-коактиваторами, что способствует прогрессированию опухоли.
Hara T. et al. (2003) в эксперименте in vitro доказали, что бикалютамид приводит к мутациям андрогенных рецепторов и, в дальнейшем, начинает воздействовать на них как агонист. Однако флутамид, нестероидный антиандроген, имеющий другое химическое строение, продолжает оставаться антагонистом измененных рецепторов, тормозя размножение клеток мутантной линии [3].
По данным Joyce R. et al. (1998), длительное использование флутамида также изменяет патофизиологические механизмы развития рака предстательной железы. Флутамид может способствовать селекции андрогенных рецепторов, которые стимулируются им, но ингибируются бикалютамидом. В гормоно-рефрактерных клеточных линиях аденокарциномы in vitro были выделены мутантные андрогенные рецепторы данного фенотипа. В них выявлены единичные замены аминокислот в кодонах 715, 874 и 877 [4].
До недавнего времени эффективных режимов лечения, влияющих на выживаемость и время до прогрессирования у данной категории больных, не было. С паллиативной целью предлагалось проводить гормонотерапию второй и третьей линии, включающую хирургическую или медикаментозную кастрацию, отмену антиандрогенов, назначение альтернативных антиандрогенов, кортикостероидов, кетоконазола и эстрогенов. Средняя продолжительность жизни пациентов после перехода заболевания в гормонально-рефрактерную фазу составляла 15- 20 месяцев [5].
В 2005 г. после завершения двух рандомизированных исследований III фазы (SWOG 9916 и TAX 327) был выработан новый стандарт химиотерапии, основанной на доцетакселе, позволяющий достоверно увеличить медиану продолжительности жизни пациентов, страдающих гормоно-рефрактерным раком, на 2-2,5 месяца. Несмотря на высокую эффективность данного лечения, оно ассоциировано с рядом серьезных осложнений, таких как фебрильная нейтропения и сепсис [7,11].
Хотя у большинства мужчин, страдающих гормонально-рефрактерным раком простаты, на определенном этапе появляются симптомы метастазов, в значительном проценте случаев первым признаком прогрессирования является бессимптомная элевация ПСА, выявляемая во время рутинного контрольного обследования. Переход заболевания в резистентную к андрогенной аблации фазу требует своевременной смены схемы лечения. Резистентность к андрогенной блокаде, развившаяся в процессе прогрессирования заболевания, диктует необходимость начала цитотоксического лечения.
Однако наличие объективных ответов на эндокринную терапию второй и даже третьей линии позволяет предположить, что прогрессирование рака предстательной железы после первой линии гормонотерапии еще не исключает сохранения андрогенной чувствительности опухоли и оставляет резервы для проведения дальнейших эндокринных манипуляций. Другим доказательством возможности использования гормонотерапии при так называемом гормонально-резистентном раке простаты является динамика ПСА у данной категории больных. Этот гликопротеин вырабатывается только при связывании андрогенов с рецепторами. Повышение его концентрации при переходе заболевания в гормоно-рефрактерную фазу является косвенным признаком продолжающейся экспрессии рецепторов опухолевых клеток, которые могут служить мишенью для дальнейшего эндокринного лечения [12].
Основываясь на положениях, приведенных выше, Sher H.I. et al. (1995) предложили разделить гормоно-рефрактерный рак предстательной железы на независимый от андрогенной стимуляции, но чувствительный к гормональному лечению и истинный гормонально-независимый типы [9]. Теоретически, выделение признаков, позволяющих определить чувствительность прогрессирующей на фоне андрогенной блокады опухоли к гормональному лечению, позволило бы точно сформулировать показания к эндокринной терапии второй линии и значительно улучшить результаты ее применения.
При оценке результатов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты обычно основываются на комплексе показателей. Наиболее объективным методом является оценка размеров измеряемых опухолевых очагов. Однако 80-90% пациентов данной группы таковых не имеет. Достаточно распространенным критерием оценки эффекта считается процент снижения уровня ПСА. Обычно показателем эффективности считают уменьшение концентрации маркера на 50% и более, реже используют границу, составляющую 75-80%. Помимо этого, как и при других формах заболевания, при оценке результатов принимают во внимание время до прогрессирования и выживаемость. Учитывая паллиативный характер всех видов лечения гормоно-рефрактерного рака простаты, также регистрируются изменения качества жизни.
В качестве гормонотерапии второй линии у пациентов, не подвергавшихся полной андрогенной супрессии, возможно использование отсроченной максимальной андрогенной блокады. Данный подход основан на предположении, что прогрессирование заболевания является отражением способности отдельных клеточных клонов к росту и размножению в присутствии минимальных концентраций андрогенов, и регрессия опухоли может быть достигнута путем прицельного воздействия на источники мужских половых гормонов, не блокированные ранее. С этой целью применяются альтернативные антиандрогены, эстрогены, кетоконазол и аминоглютетемид.
В качестве антиандрогенов второй линии эффективность продемонстрировали нестероидные препараты бикалютамид, флутамид и нилютамид, блокирующие связывание андрогенов с их рецепторами. Наиболее исследованным антиандрогеном второй линии является бикалютамид.
Согласно данным литературы, частота снижения уровня ПСА>50% при использовании бикалютамида в качестве второй линии гормонотерапии колеблется от 15% до 44,4% при медиане продолжительности эффекта 4 месяца. Частота достижения паллиативного эффекта после назначения высоких доз бикалютамида в качестве гормонотерапии второй линии колеблется от 25% до 37%. Улучшение общего самочувствия отмечено у 19,5%-100% больных [2,4].
На эффективность лечения бикалютамидом оказывает влияние предшествующее гормональное лечение. Использование флутамида, предшествующее назначению бикалютамида, является фактором благоприятного прогноза эффективности терапии второй линии. Так, в исследовании Sher (1997), только у 15% больных, получавших бикалютамид в связи с прогрессированием после хирургической или медикаментозной кастрации, зарегистрировано снижение ПСА на 50% и более. Напротив, среди пациентов, получавших флутамид в составе первой линии гормонотерапии, снижение концентрации ПСА на 50% и более отмечено в 38% наблюдений [9]. Аналогичные результаты получены Fenton M.A. (1996), в работе которого у 3 из 10 больных с прогрессированием заболевания на фоне МАБ с включением флутамида назначение бикалютамида в дозе 150 мг привело к снижению ПСА более чем на 75% и значительному улучшению соматического статуса. Напротив, существенное уменьшение концентрации ПСА отмечено только у 1 из 10 пациентов с прогрессированием после кастрации [2].
В одном исследовании флутамид в качестве второй линии гормонотерапии приводил к снижению ПСА>50% у 54% пациентов при медиане длительности эффекта 4 месяца. Аналогично, нилютамид в небольшой серии наблюдений позволил добиться объективного ПСА-ответа у 50% больных, в среднем, на 11 месяцев (таблица 1).
Таблица 1.
Результаты примененеия антиандрогенов второй линии при гормоно-рефрактерном раке предстательной железы.
Антиандрогенное действие кетоконазола реализуется за счет блокады энзимов цитохрома Р450, нарушающей стероидогенез как в яичках, так и в надпочечниках. Кетоконазол в качестве второй линии гормонотерапии позволяет добиться снижения уровня ПСА на 505 и более в 50-70% наблюдений при медиане длительности эффекта 3,5 месяца [10]. Стартовая суточная доза препарата составляет 200 мг; при отсутствии эффекта доза может быть повышена до 400 мг в сутки. При высокодозной терапии кетоконазолом необходимо проведение заместительной терапии гидрокортизоном в суточной дозе 30 мг. Следует учитывать, что абсорбция кетоконазола происходит в кислой среде, поэтому при гипацидных состояниях рекомендуется дополнительное назначение пероральных форм витамина С или кислое питье. Наиболее распространенными побочными эффектами являются тошнота, элевация печеночных ферментов, повышение уровня креатинина, сухость кожи.
Аминоглютетемид блокирует синтез андрогенов в организме за счет нарушения конверсии холестерола в прегненолон. Общая частота объективных ответов на данный препарат при гормоно-рефрактерном раке простаты составляет 9%, стабилизация достигается в 23% случаев [10].
Эффективность мегестрол-ацетата при гормоно-рефрактерном раке простаты обусловлена нарушением высвобождения лютеинизирующего гормона, блокадой андрогенных рецепторов, а также ингибированием 5-альфа-редуктазы. При использовании высоких доз препарата нельзя исключить и прямое цитотоксичское действие. Частота объективных ответов на мегестрол-ацетат во второй линии гормонотерапии достигает 40% в исследованиях, включавших пациентов, лечившихся до эры максимальной андрогенной блокады [10].
Эстрогены угнетают выделение гонадотропинов, а также могут оказывать непосредственное цитотоксическое действие на клетки аденокарциномы простаты. Несмотря на относительно высокую частоту объективных ПСА-ответов на препараты данной группы при гормоно-рефрактерных опухолях, достигающей 45%, их применение ограничено в связи с высокой частотой кардиоваскулярной токсичности. Наиболее часто применяется диэтилстильбэстрол в суточной дозе 1 мг [10].
В нескольких сериях наблюдений зарегистрировано снижение уровня ПСА у 15-20% больных гормоно-рефрактерными опухолями простаты, получавших кортикостероиды. Однако оптимальные препараты данной группы и их дозы, которые можно было бы рекомендовать к использованию, не определены [10].
Таким образом, гормональные манипуляции второй и третьей линий при переходе рака предстательной железы в гормоноально-резистентную фазу в ряде случаев позволяют добиться объективного ответа. Отмена антиандрогенов на срок 4-6 недель показана всем больным данной группы до назначения прочих лечебных режимов. У определенного процента пациентов проведение дальнейшей гормонотерапии после отмены терапии антиандрогенами также является эффективным. Понимание молекулярных механизмов действия гормональных манипуляций второй-третьей линии в перспективе может привести к разработке эффективных таргетных агентов.