деконтаминация кишечника что это

Селективная деконтаминация кишечника аминогликозидами у пациентов, колонизированных штаммами Klebsiella pneumoniae, устойчивыми к колистину и продуцирующими карбапенемазы

Инвазивные инфекции, вызванные штаммами Klebsiella pneumoniae, продуцирующими карбапенемазы, приводят к очень высокой летальности. В связи с тем, что инфекции, как правило, предшествует колонизация данным патогеном толстого кишечника, испанские исследователи предположили, что деколонизационная терапия (ДТ) с использованием аминогликозидов может оказать защитный эффект у некоторых пациентов.

Пациенты с ректальной колонизацией штаммами K. pneumoniae, устойчивыми к колистину и продуцирующими карбапенемазы, относящиеся к группе высокого риска развития инфекции по причине нейтропении, хирургического вмешательства, предшествующих рецидивирующих инфекций, вызванных данным проблемным патогеном, или с несколькими сопутствующими заболеваниями, отслеживались на протяжении 180 дней. Для оценки влияния двух исследуемых режимов деколонизации с применением аминогликозидов внутрь на летальность, риск возникновения инфекции, вызванной K. pneumoniae, устойчивой к колистину и продуцирующей карбапенемазы, и микробиологическую эффективность терапии использовался регрессионная анализ Кокса.

Исследуемая популяция включала в себя 77 колонизированных клебсиеллой пациентов, из которых 44 человека (57,1%) получали ДТ. Как оказалось, на протяжении 180 дней периода последующего наблюдения деколонизация приводила к снижению риска летального исхода (отношение рисков 0,18, 95% ДИ 0,06-0,55), возникновения инфекции, вызванной K. pneumoniae, устойчивой к колистину и продуцирующей карбапенемазы (отношение рисков 0,14, 95% ДИ 0,026-0,83) и увеличению микробиологической эффективности лечения (отношение рисков 4,06, 95% ДИ 1,06-15,6). Так, общая летальность в группе деколонизационной терапии составила 25%, а в группе пациентов, не получавших аминогликозиды внутрь для деконтаминации, — 54,5%. Кумулятивная частота инфекций, вызванных K. pneumoniae, устойчивой к колистину и продуцирующей карбапенемазы, составила 4,5% в группе ДТ и 39,4% в контрольной группе.

Если рассмотреть конкретные препараты, то применение гентамицина в качестве препарата для оральной деконтаминации приводило к снижению общей летальности (отношение рисков 0,15, 95% ДИ 0,04-0,54), снижению риска инфекции, вызванной K. pneumoniae, устойчивой к колистину и продуцирующей карбапенемазы (отношение рисков 0,86, 95% ДИ 0,008-0,94) и увеличению микробиологической эффективности лечения (отношение рисков 5,67, 95% ДИ 1,33-24,1). Применение же неомицина/стрептомицина приводило только к снижению общей летальности (отношение рисков 0,22, 95% ДИ 0,06-0,9).

В периоде последующего наблюдения устойчивые к гентамицину штаммы были выделены у 13,6% пациентов в группе деколонизационной терапии и у 3% в группе нелеченных лиц (p=0,008).

Таким образом, результаты данного исследования продемонстрировали, что деколонизация кишечника с использованием аминогликозидов внутрь приводит к снижению общей летальности и риска развития инфекции, вызванной штаммами K. pneumoniae, устойчивыми к колистину и продуцирующеими карбапенемазы, на протяжении 180 дней после начала лечения.

Machuca I., Gutiérrez-Gutiérrez B., Pérez Cortés S., Gracia-Ahufinger I., Serrano J., Madrigal M.D., Barcala J., Rodríguez-López F., Rodríguez-Baño J., Torre-Cisneros J.

Oral decontamination with aminoglycosides is associated with lower risk of mortality and infections in high-risk patients colonized with colistin-resistant, KPC-producing Klebsiella pneumoniae.

J Antimicrob Chemother. 2016 Jul 26.

Klebsiella pneumoniae, устойчивая к колистину и продуцирующая карбапенемазы, деконтаминация кишечника, деколонизация, аминогликозиды

Источник

СЕЛЕКТИВНАЯ ДЕКОНТАМИНАЦИЯ

Селективная деконтаминация (англ. decontamination, обеззараживание, от лат. приставки de- извлечение, уничтожение + contaminatio смешение, слияние) — избирательная элиминация из желудочно-кишечного тракта человека аэробных бактерий (грамотрицательных палочек и грамположительных кокков) и грибков антимикробными препаратами с целью повышения резистентности организма к инфекции. При Селективной деконтаминации анаэробная микрофлора желудочно-кишечного тракта не повреждается.

Селективную деконтаминацию проводят при заболеваниях с иммунодефицитным состоянием (см. Иммунологическая недостаточность) при повышенном риске аутоинфекции, при угрозе развития сепсиса в случаях обширных травм, ожогов, цитотоксической и имммунодепрессивной терапии, трансплантации органов и тканей. При различных заболеваниях с тяжелой грану-лоцитопенией или панцитопенией С. д. резко сокращает частоту инфекционных осложнений. Метод эффективен и при других заболеваниях, сопровождающихся понижением резистентности организма, а также при лекарственной аллергии, нек-рых формах остеомиелита, хроническом фурункулезе и др. Селективная деконтаминация является новым эффективным методом профилактики внутрибольничных инфекций (см.) и борьбы с ними.

До появления метода С. д. применяли тотальную деконтаминацию — по возможности полное освобождение организма хозяина от всей микрофлоры. Первоначально оба метода были разработаны в гното-биологических лабораториях.

Деконтаминированных, практически «безмикробных» пациентов помещают в изолятор гнотобиологического типа для защиты от экзогенной микрофлоры (см. Палата стерильная). После окончания лечения восстанавливают нормальную микрофлору кишечника путем «заселения» его соответствующими видами бактерий, что достигается, напр., назначением бифидумбактерина (см.).

Нормальная микрофлора кишечника (см.) в основном состоит из бесспоровых облигатных анаэробов родов Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium, Lactobacillus и др. Они обитают как на поверхности слизистой оболочки в результате адгезии к эпителиоцитам, так и в просвете кишечника, препятствуя его заселению (колонизации) условно-патогенными и патогенными микроорганизмами. Вместе с тем в составе нормальной микрофлоры кишечника имеются аэробные микроорганизмы (см. Аэробы), бурному размножению к-рых препятствуют облигатные анаэробы (см.). Данная экологическая закономерность, обусловленная конкурентными, антагонистическими и другими особенностями анаэробов кишечника, получила название колонизационной резистентности. Этот механизм защиты от экзо- и эндогенной инфекции нарушается при нерациональной анти-биотикотерапии. Широкое применение антибиотиков на протяжении ряда лет сопровождается изменением этиологической структуры внутрибольничных инфекций. Участились инф. осложнения, вызванные грамотрицательными аэробными бактериями родов Pseudomonas, Klebsiella, Proteus, Escherichia, Providencia, Serratia и др.

При лечении различных заболеваний некоторыми антибиотиками широкого спектра действия происходят значительные изменения видового состава нормальной микрофлоры кишечника, вплоть до исчезновения облигатных анаэробов, создающих колонизационную резистентность. В зависимости от влияния на колонизационную резистентность антимикробные лечебные препараты делятся на три группы: сильно подавляющие колонизационную резистентность (тетрациклин, природные и полусинтетические пенициллины, хлорамфеникол, фуразолидон); умеренно действующие на колонизационную резистентность при применении в больших дозах (напр., рифампицин); препараты, не действующие на колонизационную резистентность даже при назначении в высоких дозах (цефалоспорины, невиграмон, котримоксазол, гентамицин, полимиксин, амфотерицин В, нистатин, леворин). Для Селективной деконтаминации применяют препараты, не действующие на колонизационную резистентность.

До выбора схемы антибиотикотерапии и в процессе. лечения важно знать уровень колонизационной резистентности больного. На лабораторных животных (см.) колонизационную резистентность определяют путем заражения per os различными дозами условно-патогенных, патогенных, антибиотикоустойчивых штаммов бактерий. Однако для клин, использования наиболее приемлем экспрессный биохимический метод (высоковольтный электрофорез на бумаге с последующей окраской нингидрином), примененный У эллингом (G. W. Welling, 1979). Он основан на идентификации бета-аспартил-глицина в водном экстракте испражнений. Это вещество образуется в кишечнике из белков с аспарагин-глициновой последовательностью аминокислот и не расщепляется обычными протеазами. У здоровых людей и животных бета-аспартил-глицин не обнаруживается в фекалиях, т. к. разрушается бета-аспартил-пептидазой облигатных анаэробных бактерий. При снижении количества облигатных анаэробных бактерий или полном их уничтожении антибиотиками в фекалиях появляется бета-аспартил-глицин.

Источник

Синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки при хроническом панкреатите

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Введение Хронический панкреатит (ХП) рассматривается как заболевание с комплексом тяжелых симптомов, среди которых доминируют боль и экскреторная недостаточность поджелудочной железы (ЭНПЖ). Причинами развития этих синдромов является хроническая обструкция панкреатических протоков разной степени выраженности, затрудняющая поступление панкреатического сока в двенадцатиперстную кишку. Не­из­бежно ЭНПЖ сопровождается нарушением переваривания и всасывания нутриентов, что может привести к развитию мальабсорбции. Считается, что адекватная терапия ферментными препаратами должна компенсировать дефицит эндогенных ферментов и восстановить нормальное пищеварение. Однако на практике далеко не всегда удается легко справиться с ЭНПЖ. Основная причина этого, как правило, связана с недостаточной дозой ферментных средств или выбором малоэффективного препарата. Существует и вторая, очень серьезная причина упорного течения ЭНПЖ и низкой, на первый взгляд, эффективности ферментной терапии. Это связано с развитием синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР), известного в англоязычной литературе как «bacterial overgrowth». СИБР мало известен широкому кругу врачей и не учитывается в лечебной тактике. Поэтому целью данной статьи было ознакомить терапевтов и гастроэнтерологов с современными подходами к коррекции СИБР при ХП.

Источник

Селективная деконтаминация кишечника как метод профилактики инфекционных осложнений у пациентов с термической травмой (обзор)

Инфекционные осложнения — самая частая причина смерти пациентов с тяжелыми ожогами. К настоящему времени общепринятой методики профилактики таких осложнений при ожоговой травме не существует. Один из возможных вариантов профилактики — селективная деконтаминация кишечника (СДК). Этот метод основан на энтеральном применении неабсорбируемых антимикробных средств. Профилактический эффект СДК заключается в сдерживании транслокации микрофлоры кишечника через слизистые оболочки, поскольку исследования демонстрируют, что эндогенные условно-патогенные микроорганизмы являются частой причиной инфекционных осложнений при различных критических состояниях.

Метод СДК первоначально был разработан в Нидерландах для пациентов, пострадавших от механической травмы. Антимикробные препараты подбирались с учетом высокой активности по отношению к основным эндогенным условно-патогенным микроорганизмам и минимальной — против компонентов нормальной микрофлоры кишечника. В качестве первой схемы СДК было выбрано сочетание полимиксина (В или Е), тобрамицина и амфотерицина В на фоне внутривенного цефотаксима. Впоследствии были предложены и другие схемы, а сфера применения метода была расширена. В частности, его стали применять для профилактики инфекционных осложнений у пациентов с тяжелой ожоговой травмой.

Клинические исследования демонстрируют эффективность некоторых режимов СДК в качестве метода профилактики инфекционных осложнений у пациентов с термической травмой. Сочетание СДК с системной антибиотикопрофилактикой, добавление деконтаминации орофарингеальной зоны повышают эффективность метода. СДК, как правило, хорошо переносится, но отдельные исследования демонстрируют увеличение риска диареи при использовании этого варианта профилактики. Кроме того, СДК, как и любой другой вариант применения антибиотиков, увеличивает риск развития антибиотикорезистентности.

Несмотря на постоянное снижение как частоты встречаемости термической травмы, так и смертности от нее, лечение ожогов остается актуальной медико-социальной проблемой. Они по-прежнему характеризуются относительно высокой летальностью, длительной госпитализацией и высоким уровнем инвалидизации пострадавших [1–5]. В мире от термической травмы и ее последствий в среднем погибает около 180 000 человек ежегодно [6]. Основными факторами летальности являются большая площадь поражения и пожилой возраст пострадавших. Летальные исходы в первые 48 ч после травмы чаще всего обусловлены ожоговым шоком и ингаляционной травмой. В более поздние сроки основной причиной смерти выступают инфекционные осложнения: сепсис, пневмония и др. В целом сепсис является самой распространенной причиной смерти при ожоговой травме [1, 7–9].

Как правило, для профилактики инфекционных осложнений используют антимикробные препараты. Но при ожогах исследования эффективности анти­биотикопрофилактики демонстрируют противо­речивые результаты, поэтому международные, а также национальные рекомендации по лечению термической травмы не включают данный метод [10–12]. Несмотря на это, исследования различных режимов профилактики инфекционных осложнений антимикробными препаратами продолжаются и наиболее перспективными вариантами такой профилактики являются селективная деконтаминация кишечника (СДК) и деконтаминация орофарингеальной зоны. Обоснованием их использования служит доказанная транслокация микроорганизмов эндогенной микрофлоры этих локализаций при различных критических состояниях, включая ожоговую травму. Исследования демонстрируют, что именно эндогенная микрофлора часто становится этиологическим фактором микробных осложнений.

Патогенез бактериальной транслокации включает снижение моторики ЖКТ, увеличение проницаемости слизистых оболочек, усиленный бактериальный рост в кишечнике, снижение иммунной реактивности, токсемию. Ингаляционное термическое поражение, длительная интубация и искусственная вентиляция легких также являются важными факторами для развития эндогенной инфекции [13–18].

Разработка метода селективной деконтаминации кишечника

Изначально СДК была разработана главным образом для пациентов не с термической, а с механической травмой. В начале 80-х гг. ХХ в. Крис Стаутенбек (Chris Stoutenbeek) — реаниматолог университетской клиники города Гронингена (Нидерланды) — заинтересовался проблемой инфекционных осложнений у пациентов, получивших тяжелую механическую травму. Он организовал группу, состоящую из реаниматологов, микробиологов и других специалистов, которая начала анализировать культуры микроорганизмов, выделенных у таких пациентов. Оказалось, что в структуре возбудителей эндогенная флора кишечника и глотки играет ведущую роль. В гронингенской университетской клинике к тому времени онкологи уже разработали несколько режимов антибиотикопрофилактики инфекционных осложнений у пациентов с лейкозами. Она заключается в использовании неабсорбируемых антибиотиков, прежде всего неомицина, амфотерицина В, полимиксина в комбинации с препаратом триметоприм + сульфаметоксазол [19, 20].

Группой исследователей, возглавляемых Стаутен­беком, было проведено пилотное неконтролируемое исследование, в котором пациенты с тяжелыми механическими повреждениями (32 человека), больные после кардиохирургических вмешательств (5 человек), пациенты с сепсисом (18 человек), находившиеся в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) более 5 дней, получали сочетанно полимиксин Е, триметоприм + сульфаметоксазол и амфотерицин В. Кроме того, им обрабатывали ротовую полость раствором хлоргексидина. Однако предшествующее профилактике микробиологическое исследование флоры глотки и кишечника выявило широкую распространенность штаммов — представителей родов Pseudomonas и Acinetobacter, чувствительных к полимиксинам, но устойчивых к комбинации триметоприм + сульфаметоксазол. В результате эта схема не продемонстрировала высокой профилактической эффективности: почти у четверти пациентов (22%) развилась пневмония. Кроме того, данная схема плохо переносилась пациентами — у нескольких человек развились тромбоцитопения или аллергические реакции. Известно, что комбинация триметоприм + сульфаметоксазол может быть причиной опасных системных реакций, а у тяжелых пациентов риск таких реакций повышен из-за снижения функции почек и непредсказуемой кишечной абсорбции компонентов этого препарата. Триметоприм в терапевтической дозе приводит к снижению экскреции калия, что может спровоцировать гиперкалиемию [21–23].

Стаутенбек с коллегами разработали другой режим деконтаминации. Они оставили полимиксин как неабсорбируемый в кишечнике антибиотик с высокой активностью против большинства бактерий кишечной группы и Pseudomonas aeruginosa. Необходимо отметить, что полимиксины не действуют на анаэробную флору — основной компонент нормальной микро­флоры кишечника. Полимиксин Е был рекомендован в дозе 400 мг/сут, полимиксин В — 300 мг/сут. Кроме того, авторы решили сочетать полимиксин с аминогликозидом вследствие недостаточной активности полимиксина по отношению к представителям родов Proteus, Morganella и Serratia. Из группы аминогликозидов были выбраны препараты с высокой активностью против Pseudomonas aeruginosa, поскольку второй компонент схемы — полимиксины — инактивируются фекальными ферментами и теряют свою антисинегнойную активность в кале, что приводит к недостаточному воздействию на синегнойную палочку в фекалиях. Комбинация полимиксин + аминогликозид обусловлена не только синергическим воздействием на синегнойную палочку, но и практическим отсутствием перекрестной резистентности по отношению к этим группам антибиотиков. Выбор проводился из трех антисинегнойных аминогликозидов — гентамицина, тобрамицина и амикацина, при этом учитывалось, что антисинегнойная активность этих препаратов довольно близка, но тобрамицин, которому и было отдано предпочтение, наиболее стабилен в кале и в дозе до 500 мг/сут почти не воздействует на нормальную микрофлору кишечника. Результаты других клинических и экспериментальных исследований [22, 24–28] демонстрируют способность комбинации полимиксин/тобрамицин снижать уровни бактериальных эндотоксинов в кале. Авторы исследования использовали тобрамицин в дозе 320 мг/сут.

Применение антибактериальных средств приводит к усилению роста грибов рода Candida, что обусловило необходимость назначения противогрибкового препарата. Были предложены антимикотики полиены в высоких дозах: амфотерицин В в дозе 2 г/сут (4 приема) или нистатин в дозе 848 МЕ/сут (8 приемов). Такие высокие дозы полиенов обусловлены их значимой инактивацией фекальными ферментами и оправданы низкой абсорбцией в ЖКТ [22, 29–31].

Для профилактики стафилококковой инфекции авторами был предложен парентеральный цефотаксим как препарат с высокой антистафилококковой активностью и доказанным минимальным воздействием на нормальную микрофлору ЖКТ. Кроме того, цефотаксим создает высокие концентрации в слюне и желчи. Пероральный или парентеральный ванкомицин решили не использовать, так как метициллинрезистентный золотистый стафилококк (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA) в конце 70-х — начале 80-х гг. XX в. встречался еще достаточно редко [22, 26, 32–34].

В итоге схема, применяемая в исследовании, приняла такой вид: полимиксин Е (100 мг) + амфотерицин В (500 мг) + тобрамицин (80 мг) в виде суспензии в объеме 10 мл через назогастральный зонд 4 раза в сутки. Цефотаксим вводили в стандартных дозах (50–100 мг/кг/сут) внутривенно в течение первых 4 дней профилактики [15, 22, 26].

Результаты первого исследования эффективности такой схемы СДК (в дальнейшем в данной статье — стандартная схема СДК) были опубликованы в 1983 г. [35]. В данном исследовании СДК проводили 63 пациентам (основная группа), а группу контроля составили 59 человек без медикаментозной профилактики. Все больные находились в ОРИТ не менее 5 сут. У 48 пациентов группы контроля (81%) развилась инфекция, причем у них были зарегистрированы 94 эпизода. Наиболее часто встречались инфекции нижних дыхательных путей — 35 случаев. Смертность в этой группе составила 5 человек (8%). В основной группе инфекция была зарегистрирована только у 6 пациентов (8%). Все случаи были связаны с развитием пневмонии, а анализ их выявил экзогенные микроорганизмы в качестве ее главных возбудителей. Все пациенты основной группы выжили.

В дальнейшем этот коллектив авторов провел мультицентровое рандомизированное исследование данного метода, в которое был включен 401 пациент с тяжелой механической травмой (по шкале Hospital Trauma Index-Injury Severity Score — не менее 16 баллов) [36]. По описанной методике получали СДК 201 пациент, 200 пациентов составили группу контроля. Хотя исследование не показало существенного влияния СДК на общую летальность (20,9% — в группе СДК и 22% — в группе контроля), данная методика продемонстрировала способность значимо снижать уровень инфекционных поражений респираторного тракта у этой категории пациентов: инфекции верхних дыхательных путей встречались в 30,9% случаев в группе СДК и у 50% пациентов — в группе контро­ля, пневмонии — в 9,5 и 23% случаев соответственно, трахеобронхиты — в 25,9 и 40% соответственно. Значимо снизился общий уровень инфекционных осложнений — 48,8 и 61,1% соответственно. Однако в данном исследовании СДК не снизила частоту инфекций мочевыводящих путей, системы крови, раневых инфекций.

К настоящему времени опубликованы результаты многих рандомизированных клинических исследований (РКИ) эффективности СДК. Они показали способность данного метода значимо снижать частоту инфекционных осложнений у пациентов в ОРИТ [37–43], при оперативных вмешательствах на органах ЖКТ [44–49] и сердечно-сосудистой системы [15, 50], при трансплантации печени [51–53] и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [54], при проведении цитостатической терапии [55, 56]. В 2003 г. разработчики метода СДК опубликовали статью [57], в которой утверждали, ссылаясь на доступные в тот момент исследования, что для многих клинических ситуаций эффективность СДК в профилактике инфекционных осложнений превосходит эффективность антибиотикопрофилактики системными препаратами и стратегий, основанных лишь на гигиенических мероприятиях (барьерные и изоляционные меры). Авторы отметили, что для большего успеха такой профилактики необходимо применять препараты не только перорально или через назо­гас­тральный зонд, но и обрабатывать ими орофарингеальную зону, а также прямую кишку. Кроме того, они ссылались на исследования, показывающие экономическую эффективность СДК.

Применение селективной деконтаминации кишечника у ожоговых больных

Метаанализ 21 РКИ эффективности СДК при различной патологии у пациентов в критических состояниях (всего 4902 пациента) [58] показал, что СДК значимо снижала общую смертность при незначительном влиянии на смертность, связанную с инфекционными осложнениями. По данным метаанализа, для предот­вращения одного летального исхода СДК должны были получить 18 пациентов. Следует отметить, что в этот метаанализ впервые были включены данные одного РКИ эффективности СДК у пациентов с тяжелыми ожогами [59]. СДК проводилась по стандартной методике, предложенной Стаутенбеком с коллегами. В дополнение к СДК пациенты получали орофарингеальную деконтаминацию с помощью пасты, содержащей полимиксин Е + амфотерицин В + тобрамицин. Всего в это двойное слепое исследование было включено 107 пациентов (53 — в группе СДК и 54 — в группе плацебо) старше 14 лет с площадью ожоговой поверхности более 20%. В ОРИТ летальность в группе СДК была существенно ниже, чем в группе плацебо, и составила 9,5 и 27,8% соответственно, также был значимо снижен риск развития вентилятор-ассоциированной пневмонии. Для предотвращения одного летального исхода СДК должны были получить 5 пациентов.

В дальнейшем авторы данного исследования продемонстрировали способность СДК снижать степень дыхательной и гематологической дисфункции у данной категории пациентов, что, по-видимому, также играет значимую роль в увеличении выживаемости ожоговых больных [60].

Стандартную схему СДК применяли в ретроспективном исследовании эффективности этого метода профилактики у пациентов с тяжелыми (более 30% площади тела) ожогами, проведенном в ожоговом центре города Бевервейка (Нидерланды) [61]. В группу СДК был включен 31 пациент. В качестве контрольной группы использовали результаты лечения больных, которые были госпитализированы до применения методики СДК — 33 пациента. СДК существенно снизила частоту колонизации ожоговых ран Pseudomonas spp. (29% в группе СДК против 61% в группе контроля) и Enterobacteriaceae spp. (соответственно 10% в группе СДК против 73%). Аналогичное снижение колонизации грамотрицательными организмами было обнаружено в моче и желудочных аспиратах. В группе СДК было меньше респираторных инфекций (6,5 против 27,3% в группе контроля), и только у 1 пациента развилась септицемия, тогда как в контрольной группе — у 8 пациентов (3,2 против 24,2%). Летальность в группе СДК также была ниже — 1 пациент по сравнению с 7 в группе без профилактики. Через 2 года авторы опубликовали результаты еще одного исследования, в котором сравнивали эффективность стандартного режима СДК (34 пациента) и СДК с добавлением интраназального мупироцина (33 пациента). Новый режим показал более высокую эффективность по отношению к колонизации Staphylococcus aureus отделяемого ран, мокроты и желудочного аспирата [62].

При проведении СДК необходимо учитывать региональные особенности распространенности значимых патогенов. Так, в Нидерландах штаммы MRSA мало распространены до настоящего времени [34], и разработчики классической схемы СДК отмечали, что она не подходит для регионов с высоким уровнем распространенности MRSA [36]. При этом MRSA является важным патогеном, вызывающим инфекционные осложнения у ожоговых пациентов во многих странах [63–66] и, в частности, в России [67–69]. В крупном проспективном исследовании, проведенном в Испании [70], было сформировано две группы: 402 пациента, для которых использовали лишь барьерные и изоляционные меры для предотвращения контаминации ожогов из окружающей среды (1-я группа), и 375 пациентов, получающих СДК по стандартной схеме + ванкомицин энтерально (по 500 г 4 раза в сутки пер­орально, 4% пасту с ванкомицином интраназально и в ротоглотку) — 2-я группа. В 1-й группе летальность составила 18,2%, во 2-й — 10,9% (различия статистически значимы). Вместе с тем необходимо отметить, что площадь поражения в 1-й группе была в среднем равна 30,3%, а у пациентов 2-й группы — 25,61%, что также могло оказать влияние на разный уровень смертности в группах. Общая частота выделения MRSA была значимо снижена в группе пациентов, получавших лечение энтеральным ванкомицином. Так, в 1-й группе было выделено 115 изолятов (28,6%) этого микроорганизма, во второй — 25 (6,7%). Отмечалось снижение по всем локализациям выделения микроорганизма, определяемого в исследовании: из раневого отделяемого, крови, аспирата трахеи. Применение ванкомицина не привело к росту частоты выделения штаммов ванкомицин-резистентного энтерококка (Vancomycin-resistant enterococcus, VRE) и снижению чувствительности штаммов MRSA к гликопептидам.

В ряде исследований изучалась эффективность схем СДК, отличных от предложенной Стаутенбеком и коллегами (полимиксин + тобрамицин + амфотерицин В + цефотаксим): например, в работе [71] — без внутривенного введения антимикробных препаратов. Однако их результаты, как результаты и других отдельных исследований, а также систематических обзоров демонстрируют, что применение одних лишь неабсорбируемых антибиотиков для профилактики инфекционных осложнений менее эффективно по сравнению со смешанными режимами СДК [72, 73].

В раннем исследовании [74] изучали влияние на микрофлору ожоговой раны профилактики неабсорбируемыми пероральными антибиотиками (неомицин + эритромицин + нистатин без парентерального введения антимикробного препарата). Установлено, что без антибиотикопрофилактики микробная колонизация наступала в среднем через 4 дня, а с антибиотикопрофилактикой — через 19 дней. Кроме того, была обнаружена тенденция к меньшей частоте бактериальной колонизации тканей в области ожоговой раны (уровень бактериального обсеменения — 10 5 микробных тел). Таких пациентов оказалось в 2 раза меньше среди тех, кто получал антибиотикопрофилактику. Однако плацебо-контролируемое рандомизированное исследование [75] не подтвердило эффективности схемы профилактики неомицин + эритромицин + нистатин у 30 пациентов с ожогами более 20% тела. В этом РКИ среднее время до колонизации ожоговой раны составило 6,1 сут в группе антибиотикопрофилактики и 6,7 сут — в группе плацебо. Кроме того, в раневом отделяемом пациентов, получавших антибиотики, была отмечена более ранняя колонизация Pseudomonas aeruginosa. В гемокультурах пациентов, получавших антибиотики, относительно реже встречались представители семейства Enterobacteriaceae, за исключением Proteus spp., которые на фоне антибиотикопрофилактики, напротив, высевались чаще. Кроме того, в крови таких пациентов чаще определялись энтерококки.

В другом клинико-микробиологическом исследовании [76] 91 пациент с тяжелыми ожогами (площадь более 25% поверхности тела) в качестве антибиотикопрофилактики получали полимиксин перорально. У 63 пациентов к полимиксину B был добавлен ко-тримоксазол и амфотерицин В. Добавление ко-тримоксазола значимо снизило колонизацию ожоговой раны энтеробактериями — с 71 до 11%, протеем — с 36 до 0%, амфотерицина В — уменьшило частоту колонизации дрожжами с 39 до 10%.

В контролируемом исследовании [77] 256 пациентов с обширными ожогами (более 15% площади поражения у детей и более 25% — у взрослых) были рандомизированы на три группы. Пациенты 1-й группы антибиотикопрофилактику не получали (контроль), пациенты 2-й группы получали СДК (полимиксин + ко-тримоксазол + нистатин), в 3-й группе дополнительно к СДК был назначен ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол, что связано с данными экспериментального исследования, демонстрирующего способность аллопуринола препятствовать транслокации микроорганизмов из ЖКТ при шоке. СДК значимо уменьшила риск контаминации раны бактериями кишечной группы. Эффективность СДК сохранялась в течение 4 нед. Кроме того, профилактика значимо снизила смертность и продолжительность госпитализации выживших пациентов. Аллопуринол на эти эффекты СДК не повлиял.

Еще в одном двойном слепом РКИ [78] изучали эффективность схемы полимиксин E + тобрамицин + амфотерицин B без применения системных антимикробных препаратов в профилактике инфекционных осложнений у детей младше 15 лет с тяжелыми ожогами (средняя величина площади поражения — 67% в основной группе и 58% — в группе плацебо). В этом исследовании применение неабсорбируемых антибиотиков не привело к значимому влиянию на микробную колонизацию ожоговых ран, мокроты, назогастральных аспиратов и кала. Данная стратегия профилактики значимо не повлияла на частоту пневмонии, сепсиса и других инфекционных осложнений, а также на концентрацию таких маркеров воспаления, как интерлейкины (IL-1β, IL-6, IL-10 и TNF-α). При этом частота диареи в группе профилактики была значимо выше, чем в группе плацебо, что позволило авторам сделать вывод о неэффективности и плохой переносимости профилактики неабсорбируемыми препаратами у детей с тяжелыми ожогами. В этом исследовании, однако, обращает на себя внимание небольшое количество участников — 11 пациентов в основной и 12 — в группе плацебо.

В РКИ [79] 30 пациентов с тяжелыми ожогами (площадь ожогового поражения — 30–50%) были разделены на две равные группы. Пациенты основной группы получали антибиотикопрофилактику неабсорбируемыми антимикробными препаратами (амикацин + миконазол + полимиксин М-сульфат) и ципрофлоксацин внутривенно в течение 1-й недели лечения, в конт­рольной группе антибиотикопрофилактику не получали. Профилактика значимо снизила уровень бактериемии (4 случая в 1-й группе, 12 — в контрольной), общую частоту инфекционных осложнений (2 случая в 1-й группе, 8 — в контрольной), а также уменьшила бактериальную колонизацию ран (9 и 14 соответственно). Смертность в основной группе составила 26,7%, в контрольной она оказалась в 2 раза выше. Продолжительность госпитализации у выживших пациентов была значимо меньше в группе антибиотикопрофилактики. Влияние профилактики на уровень IL-6 было незначительным.

Безопасность применения метода селективной деконтаминации кишечника

Безопасность СДК до конца не изучена [31]. Как правило, назначения хорошо переносятся. Полимиксины, полиены, аминогликозиды при энтеральном применении имеют низкую биодоступность и не приводят к системным нежелательным эффектам. Однако у пациентов, находящихся в критическом состоянии, концентрация некоторых препаратов, применяемых энтерально в рамках СДК, может быть достаточно высокой. Мониторинг концентрации тобрамицина в сыворотке крови таких пациентов показал, что в ряде случаев она может достигать и токсических значений (>2,0 мг/л), что может быть связано с увеличением проницаемости кишечного барьера, снижением функции печени и почек [80–82]. Сообщения о случаях антибиотик-ассоциированной диареи при проведении СДК немногочисленны. Существуют данные об увеличении риска развития осложнений, ассоциированных с Clostridium difficile, включая псевдомембранозный колит, при использовании режимов СДК без ванкомицина или метронидазола [78, 83].

Одним из важных вопросов, связанных с СДК, является ее влияние на уровни антибиотикорезистентности микроорганизмов. Исследования этого аспекта использования метода СДК демонстрируют противоречивые результаты [37, 40]. Так, 16-летнее исследование не выявило увеличения частоты выявления полирезистентных форм микроорганизмов при длительном применении СДК в ОРИТ ряда испанских больниц [84]. Некоторые исследования показывают парадоксальные результаты — проведение СДК связано с более низкими показателями колонизации резистентными грамотрицательными бактериями и отсутствием влияния на MRSA и VRE [37, 85]. Метаанализ [86] выявил увеличение на фоне применения СДК числа резистентных штаммов грамотрицательных палочек к полимиксину и цефалоспоринам III поколения. С другой стороны, СДК не повлияла на рост уровней резистентности грамотрицательных палочек к аминогликозидам и фторхинолонам, а также частоты выявления MRSA и штаммов энтерококков, резистентных к ванкомицину. В другом метаанализе был отмечен рост резистентности микроорганизмов в течение 20-летнего применения метода СДК: к цефалоспоринам — на 7,9%, к полимиксинам — на 3,5% и к ципрофлоксацину — на 8% [87].

Изучение влияния СДК на микробиоту кишечника продемонстрировало рост уровня генов резистентности к аминогликозидам комменсальных микроорганизмов. Авторы исследования [88] отмечают, что в этом случае не исключен вариант передачи этих генов условно-патогенным и патогенным бактериям. Высокий уровень генов резистентности к аминогликозидам комменсальных микроорганизмов сохраняется некоторое время после прекращения СДК [89]. В крупном исследовании, проведенном в Нидерландах (11 997 участников) [90], было показано, что применение СДК (6116 человек) или орофарингеальной деконтаминации (5881) у пациентов, находящихся в ОРИТ, приводило к существенному росту аминогликозид-резистентных штаммов грамотрицательных микроорганизмов в кале: за 1 мес в среднем на 7% у пациентов, получавших СДК, и на 4% — у получавших орофарингеальную деконтаминацию. Присоединение к СДК энтерального ванкомицина увеличивает риск появления в микрофлоре кишечника VRE [91]. В то же время имеются данные и об отсутствии роста резистентности бактерий при проведении СДК у ожоговых пациентов [70, 71]. И все же опыт применения любых противомикробных средств не оставляет надежды — широкое применение СДК и орофарингеальной деконтаминации рано или поздно увеличит антибиотикорезистентность и изменит структуру патогенных микроорганизмов [92, 93].

Перспективы селективной деконтаминации кишечника в России

В нашей стране работы по изучению профилактической эффективности СДК единичны и, по-видимому, этот метод в России применяется весьма ограниченно. Так, изучалась эффективность СДК в профилактике инфекционных осложнений при остром деструктивном панкреатите [94–96], в коррекции дисбиоза кишечника у пациентов с раком легкого в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких [97], для профилактики сепсиса у пациентов с печеночной недостаточностью [98], у пациентов с прогрессирующими одонтогенными флегмонами [99], есть данные о применении режимов СДК с фузидиевой кислотой перед различными хирургическими вмешательствами [100]. Свидетельств применения СДК и/или орофарингеальной деконтаминации при ожоговой травме в отечественной литературе обнаружить не удалось. Необходимо отметить, что в России применение метода СДК ограничено в том числе и вследствие объективных причин: несколько основных препаратов, традиционно применяемых для этого варианта антибиотикопрофилактики, в России не доступны в виде энтеральных форм. Так, согласно Государственному реестру лекарственных средств, из полимиксинов для инъекций зарегистрирован только полимиксин В, тобрамицин и другие аминогликозиды также не зарегистрированы в виде форм для энтерального введения, амфотерицин В доступен лишь в формах для парентерального введения и в виде дерматологической мази. В тех немногих отечественных работах, в которых исследовалась эффективность СДК, использовались энтерально амикацин, флуконазол и ципрофлоксацин [94, 95], клиндамицин, метронидазол и канамицин совместно с пробиотиками «Нормоспектрум» [97], флуконазол и гентамицин [98]. В этих работах обращает на себя внимание энтеральное использование инъекционных форм аминогликозидов (так называемое назначение off label). Кроме полимиксина В для инъекций в нашей стране доступен ванкомицин для энтерального применения [101].

Заключение

Как показали клинические исследования, селективная деконтаминация кишечника эффективна в профилактике инфекционных осложнений при различных критических состояниях, в том числе при ожогах. Этот вариант антибиотикопрофилактики способен повышать выживаемость пациентов, сокращать время пребывания в стационаре. Однако доказательства эффективности данного метода при ожоговой травме трудно назвать исчерпывающими. Из очевидных недостатков необходимо отметить отсутствие четких рекомендаций по применению селективной деконтаминации кишечника при ожогах. Исследования демонстрируют, что она не приводит к бурному развитию резистентности микроорганизмов у ожоговых пациентов, но свой вклад в формирование устойчивости к антимикробным препаратам широкое применение данного метода прогнозируемо внесет. При его использовании необходимо учитывать особенности структуры возбудителей инфекционных осложнений в данной местности и при данной патологии. Например, в схему селективной деконтаминации кишечника для профилактики инфекционных осложнений при ожоговой травме в регионах с высокой распространенностью MRSA (таких, как Россия) целесообразно включать энтеральный ванкомицин. Орофарингеальная деконтаминация увеличивает эффективность метода. Применение одних лишь неабсорбируемых антимикробных препаратов, по-видимому, менее эффективно, чем совместное с парентеральным введением антибиотиков.

В России для профилактики инфекционных осложнений при различной патологии, включая ожоги, селективная деконтаминация кишечника практически не применяется. Одна из важных причин этого — отсутствие на отечественном фармацевтическом рынке форм аминогликозидов, полимиксинов и амфотерицина В для энтерального применения. Однако в нашей стране доступны препараты полимиксина В и аминогликозидов для парентерального применения. На наш взгляд, для селективной деконтаминации кишечника при термической травме применение данных препаратов off label возможно, так как у этого метода есть доказательства профилактической эффективности по снижению риска развития и тяжести инфекционных осложнений при такой патологии, основанные на данных клинических исследований, систематических обзоров и метаанализов. Кроме того, энтеральное применение этих препаратов относительно безопасно, так как они практически не абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. Результаты исследований, проведенные в нашей стране и демонстрирующие эффективность селективной деконтаминации кишечника, могут послужить основанием для инициации введения этого способа применения в инструкции к аминогликозидам и полимиксину В для парентерального применения либо регистрации специальных энтеральных форм этих препаратов.

Вклад авторов: А.Л. Барсук — подбор источников литературы и написание статьи; Е.С. Некаева — поиск и подбор источников литературы; Л.В. Ловцова — разработка концепции и редактирование статьи; А.Л. Ура­ков — редактирование статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник