дискинезия при паркинсоне что это

Неотложные состояния при болезни Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, преимущественно связанное с дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции с накоплением в них белка α-синуклеина и образованием особых внутриклеточных включений (телец Леви), которое проявляется сочетанием гипокинезии с ригидностью, тремором покоя и постуральной неустойчивостью, а также широким спектром немоторных проявлений (психических, вегетативных, сенсорных и др.) [1, 2].

Хроническое медленно прогрессирующее течение процесса при этом заболевании может меняться с развитием острой декомпенсации БП – внезапного нарастания симптомов паркинсонизма, сопровождающегося
существенным ограничением функциональных возможностей пациента и сохраняющегося более 24 часов, несмотря на продолжение или возобновление привычной для пациента противопаркинсонической терапии [3]. Данное расстройство развивается у 0,3-1% больных БП ежегодно, а в 10% случаев приводит к летальному исходу.

— акинетический криз (АК);
— акинетико-гипертермический (злокачественный) синдром (АГС);
— злокачественный нейролептический синдром (ЗНС);
— тяжелые инвалидизирующие дискинезии с гипертермией;
— психоз;
— серотониновый синдром (СС).

Неотложные состояния при БП, в зависимости от состояния и степени вовлеченности дофаминергической системы, условно можно разделить на две группы:
1. Неотложные состояния, возникающие в результате дофаминергического дисбаланса:
А – развивающиеся в период «OFF» или гипофункции дофаминергической системы: синдром паркинсонизм – гиперпирексия или акинетический криз;
Б – развивающиеся в период «ON» или избыточной активности дофаминергической системы: психоз, тяжелая дискинезия с гиперпирексией и т.п.;
2. Неотложные состояния, не связанные напрямую с состоянием дофаминергической системы (серотониновый синдром, электролитные нарушения и т.п.)

Акинетический криз и акинетико-гипертермический (злокачественный) синдром

Акинетический криз – резкое нарастание гипокинезии и ригидности с развитием обездвиженности, спутанности сознания, анартрии, нарушения глотания и вегетативными расстройствами (тахикардия, артериальная
гипотензия, недержание мочи, потоотделение). Для акинетико-гипертермического синдрома характерны симптомы акинетического криза, а также гипертермия (гиперпирексия), вызванная дисфункцией гипоталамуса.

К основным причинам развития АК и АГС относятся:
— изменение дофаминергической терапии;
— блокада дофаминергических рецепторов;
— интеркуррентные состояния;
— нарушение работы системы глубокой электростимуляции (при наличии таковой у пациента).
Точная частота развития АК и АГС не известна. Наиболее цитируемой работой, в которой обсуждается частота встречаемости данных расстройств, является статья M.Serrano-Duenas [4]. Согласно его данным, у 3,6% (11 пациентов из 305) регулярно наблюдаемых им пациентов с БП в течение 9 лет развилось данное расстройство. Среди всех осмотренных за 9 лет пациентов с БП данный процент составил 0,04%. Во всех случаях причиной развития АГС являлась самостоятельная отмена препаратов леводопы без согласования с лечащим врачом. С другой стороны, в исследовании ELLDOPA [5], в которое были включены пациенты с ранней стадией заболевания, в результате двухнедельной отмены леводопы ни у одного из 361 пациента не развился АГС. Данный факт указывает на значение выраженности дегенерации нигростриатного пути, отражающего стадию заболевания в развитииакинетического криза.

Патофизиология акинетического криза окончательно не ясна, однако очевидно, что в основе его развития лежит не только отмена препарата. Особенностью АК является низкая эффективность возобновленной терапии
леводопой, при этом срок начала ответа может достигать 11 дней. Таким образом, во время акинетического криза, по-видимому, развивается временная блокировка ответа на привычную для пациента терапию. В 2014 г. была опубликована работа [6], в которой при помощи SPECT с лигандом [123I] FP-CIT, проведенной до, в период и после акинетического криза, было показано, что в острый период происходит значимое снижение накопления лиганда в пресинаптических терминалях стриатума и его дальнейшее медленное восстановление.

Впервые АГС был описан в 80-е годы ХХ в. у пациентов во время прекращения дофаминергической терапии в рамках проведения «лекарственных каникул». В настоящее время, в связи с пониманием всей опасности «лекарственных каникул», наиболее частой причиной развития АК и АГС называют изменение схемы ранее назначенной терапии (резкое снижение дозы, непропорциональная замена дофаминергического препарата). Прием препаратов, блокирующих дофаминовые рецепторы, таких как типичные нейролептики, метоклопромид, циннаризин, резерпин и др., также может приводить к развитию декомпенсации БП. Более того, существуют сообщения о развитии АК на фоне приема препаратов из группы атипичных нейролептиков. Нельзя забывать и о возможности влияния интеркуррентных заболеваний на течение БП. АГС может развиваться у пациентов с патологией желудочно-кишечного тракта в связи со снижением всасывания дофаминергических препаратов и развития состояния, эквивалентного отмене терапии. К таким состояниям относятся опухоли, резекция кишечника, тяжелые гастроэнтериты, непроходимость. Некоторые сопутствующие заболевания, несмотря на отсутствие прямого влияния на всасывание препаратов, также способны приводить к АК/АГС (инфекции, дегидратация, электролитные расстройства). Основными электролитными расстройствами, способными привести к развитию острой декомпенсации, являются гипо- и даже гипернатриемия, а неадекватная коррекция данных состояний способна вызвать понтинный или экстрапонтинный миелинолиз, усугубив течение АГС. Описаны случаи развития декомпенсации, связанные с менструальным циклом – вероятно за счет отрицательного влияния высокого уровня прогестерона на дофаминергическую систему. В связи с активным внедрением глубокой электростимуляции головного мозга, нельзя забывать о возможности развития декомпенсации у пациентов, перенесших данное оперативное лечение. Акинетический криз может развиться в случае прекращения стимуляции, некорректного программирования стимулятора, разрядки батареи, и даже непреднамеренного отключения стимуляции самим пациентом. При этом описаны случаи развития АГС в результате снижения дозы дофаминергической терапии даже на фоне эффективной глубокой электростимуляции.

Акинетический криз и акинетико-гипертермический синдром – неотложные состояния, требующие срочной госпитализации пациента в отделение интенсивной терапии. При развитии данной патологии в кратчайшие сроки должна быть проведена диагностика возможных интеркуррентных заболеваний (в первую очередь инфекционных), проведен комплекс лабораторных обследований (в первую очередь для исключения водно-электролитного и кислотно-щелочного расстройства). Акинетический криз требует тесного взаимодействия реаниматолога и невролога.

Клиническая картина АГС характеризуется следующими симптомами:
— сроки развития от 18 часов до 7 суток (с момента изменения/прекращения дофаминергической терапии или развития состояния, которое могло спровоцировать декомпенсацию);
— выраженная ригидность/акинезия;
— вегетативные расстройства (тахикардия, тахипноэ, лабильность АД, нарушение мочеиспускания, цианоз, потоотделение);
— через 72-96 часов (в некоторых случаях одновременно с дебютом акинезии) развивается гипертермия (до 41 °С);
— нарушение сознания (от возбуждения до оглушения и комы);
— возможно развитие генерализованных тонико-клонических судорог, миоклоний;
— изменение лабораторных показателей: лейкоцитоз, повышение уровня креатинкиназы (260-50000 Ед/л);

Основными осложнениями АК и АГС являются:
— тромбоз глубоких вен;
— эмболия легочной артерии;
— аспирационная пневмония;
— почечная недостаточность.

Мероприятия, проведение которых необходимо при поступлении больного с акинетическим кризом:
— интубация, проведение ИВЛ (при выраженной дыхательной недостаточности);
— постановка назогастрального зонда, мочевого катетера;
— антибиотикотерапия (в случае выявления инфекционного процесса);
— назначение антипиретиков;
— адекватная инфузионная терапия (коррекция электролитных расстройств);
— гемодиализ (при выявлении почечной недостаточности);
— гепаринотерапия, компрессионный трикотаж (профилактика тромбоза глубоких вен голеней и эмболии легочной артерии);
— позиционирование в кровати (профилактика пролежней).

Основой терапии акинетического криза является восстановление приема дофаминергической терапии в случае ее отмены. Особенности ответа на возобновленную терапию требуют учета следующих аспектов:
— раннее возобновление дофаминергической терапии;
— увеличение исходной дозы дофаминергических препаратов;
— продолжение терапии вне зависимости от наличия ответа (должный ответ может развиться лишь спустя 11 суток);
— невозможность ограничения терапии акинетического криза только дофаминергическими препаратами.

Важным дополнением к терапии является введение раствора амантадина сульфата как препарата, способного снизить активность глутаматной системы, возможно лежащей в основе АГС. Следует придерживаться следующей схемы назначения препарата:
— 500 мл раствора (200 мг амантадина сульфата) 2-3 раза в день в течение 10-14 дней;
— после завершения курса инфузионной терапии обязателен перевод на пероральную форму в таблетках (300-600 мг/сут).

Также в качестве дополнительной терапии рассматриваются апоморфин, дантролен и метилпреднизолон. К сожалению, первые два препарата не зарегистрированы в нашей стране. Метилпреднизолон назначается в дозе 1000 мг/сут в течение 3-5 дней. Терапия метилпреднизолоном существенно улучшает исходы и сокращает сроки акинетического криза. Окончательный механизм действия метилпреднизолона при акинетическом кризе не ясен. В экспериментальной модели на крысах было показано наличие глюкокортикоидных рецепторов на дофаминергических нейронах в вентральной области покрышки, за счет стимуляции которых возможно и развивается эффект метилпреднизолона. Имеется сообщение о применении ротиготина в виде трансдермальной терапевтической системы при акинетическом кризе [7].

Злокачественный нейролептический синдром Злокачественный нейролептический синдром – это ятрогенная, потенциально фатальная патология, которая может развиться на фоне приема любых препаратов, блокирующих дофаминергическую передачу. Чаще всего данный синдром развивается в ответ на прием типичных нейролептиков, однако описаны случаи развития ЗНС и при терапии атипичными нейролептиками. Патогенез ЗНС связан с блокадой дофаминергических структур в базальных ганглиях и гипоталамусе, иммунологическими нарушениями и повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, которые приводят к нейросенсибилизации организма с последующим аутоиммунным поражением ЦНС и висцеральных органов. В патогенезе ЗНС важную роль играет симпатоадреналовая и серотониновая гиперактивность.

Частота встречаемости ЗНС составляет 0,1–1% среди больных, получающих нейролептики. В данную группу попадают и пациенты с БП, течение которой осложнилось психотическими расстройствами. Чаще всего ЗНС развивается в первые дни после начала приема препарата, либо резкого увеличения его дозы. ЗНС может проявиться в любом возрасте, но чаще наблюдается у молодых мужчин. Факторами риска при ЗНС являются интеркуррентная инфекция, физическое истощение, нарушения водно-электролитного баланса (в первую очередь дегидратация), также, как и при АГС.

Клиническая картина ЗНС во многом схожа с АГС: характерно быстрое прогрессирование симптоматики с пиком в течение 72 часов, длительностью 7-14 дней. В случае ЗНС возможно купирование симптоматики без дополнительной терапии.

В 1985 г. Levenson J.L. впервые предложил критерии диагностики данной патологии [8], позже, в 1994 г., новые критерии были предложены в рамках DSM-IV:
Для ЗНС характерны изменения лабораторных показателей:
— повышение креатинкиназы (>90%);
— полиморфонуклеарный лейкоцитоз (75%);

Levenson J.L., 1985

DSM-IV, 1994

Источник

Стандарты лечения болезни Паркинсона

Лечение при появлении моторных флуктуаций и/или дискинезий

Уменьшение длительности действия средств, содержащих леводопу. При усилении симптомов паркинсонизма к концу действия очередной дозы средства, содержащего леводопу, прибегают к одной из следующих мер:

Если выбранная мера оказалась не­эффективной, следует применить комбинацию препаратов (уровень С).

Замедленное наступление или отсут­ствие эффекта разовой дозы средства, содержащего леводопу. Если отдельные дозы препарата леводопы, принятые в течение дня, оказываются неэффективными, рекомендуют:

Непредсказуемые колебания эффекта разовой дозы средств, содержащих леводопу, в течение дня (синдром «включения-выключения»). При появлении эпизодов внезапного усиления симптомов паркинсонизма на фоне дейст­вия очередной дозы леводопы следует предпринять следующее:

Кроме того, показаны меры, аналогичные рекомендуемым, при замедленном наступлении или отсутствии эффекта разовой дозы средства, содержащего леводопу.

Насильственные движения на высоте действия разовой дозы средства, содержащего леводопу (дискинезия пика дозы). Если на высоте действия препарата леводопы появляются насильст­венные движения, ограничивающие жизнедеятельность пациента, нужно предпринять следующие действия:

Насильственные движения в начале и конце действия разовой дозы сред­ства, содержащего леводопу (двухфазные дискинезии). При двухфазных дискинезиях нужно предпринять следующие меры:

Дистония, вызванная прекращением действия очередной дозы средства, содержащего леводопу. При болезненных дистониях, вызываемых прекращением действия очередной дозы средства, содержащего леводопу, необходимы следующие меры:

Если, несмотря на коррекцию схемы приема противопаркинсонических средств, сохраняются непроизвольные движения или нестабильность эффекта средств, содержащих леводопу, которые существенно ограничивают жизнедеятельность пациента (снижают трудоспособность или возможность самообслуживания), показана консультация нейрохирурга, специализирующегося в стереотаксической нейрохирургии, для решения вопроса о целесообразности нейрохирургического вмешательства.

Лечение нарушений сна

При пробуждениях, вызванных усилением симптомов паркинсонизма в ночное время (ночная акинезия), прибегают к одной из следующих мер:

При ночной акатизии уменьшают вечернюю дозу средства, содержащего леводопу (уровень С), а если эта мера оказывается недостаточной, то на ночь назначают клоназепам (уровень С). При неэффективности указанных мер дополнительно назначают золпидем, 10–20 мг на ночь (уровень С), антидепрессант с седативным действием (тразодон — 75–150 мг, амитриптилин — 25–50 мг или миртазапин — 15–30 мг) (уровень С).

Лечение больных БП с нарушением познавательных функций

Ухудшение познавательных функций требует в первую очередь оптимизации противопаркинсонической терапии с обеспечением адекватного уровня двигательных функций. Основным противопаркинсоническим средством у больных с выраженными познавательными нарушениями должны быть препараты, содержащие леводопу, которые у этой категории больных реже вызывают побочные эффекты (уровень С). Назначение антихолинергических средств противопоказано в связи с высоким риском ухудшения психических функций и развития психотических расстройств (уровень В).

Кроме того, при ухудшении познавательных функций необходимы:

Для улучшения познавательных функций у больных БП с деменцией могут применяться:

Консультация психиатра и наблюдение за больными с психическими нарушениями показаны при развитии тяжелых психотических расстройств (депрессии, психопатоподобные нарушения, галлюциноз, параноидный синдром, делирий).

При зрительных галлюцинациях на фоне ясного сознания, сохранности ориентации и критики проводится плановая коррекция противопаркинсонической терапии (уровень В). В первую очередь снижают дозу или отменяют недавно назначенное или наименее эффективное средство (уровень В), часто в следующем порядке: холинолитик — селегилин — амантадин — агонист дофаминовых рецепторов — ингибитор КОМТ (уровень С).

При сохранении галлюцинаций следует снизить дозу средства, содержащего леводопу, до минимального эффективного уровня, обеспечивающего необходимый уровень двигательной активности (уровень В). При неэффективности этой меры или невозможности снизить дозу средства, содержащего леводопу, из-за нарастания двигательного дефекта назначается клозапин в дозе от 6,25 до 50 мг на ночь (уровень В); после регресса галлюциноза препарат постепенно отменяют в течение 2–3 нед (уровень С). В течение всего срока лечения клозапином необходимо 1 раз в неделю исследовать содержание лейкоцитов в крови. При снижении их уровня ниже 3 тыс./мкл препарат должен быть отменен.

При неэффективности или непереносимости клозапина вместо него может быть назначен кветиапин, 25–200 мг/сут (уровень С), ингибитор холинэстеразы (уровень С).

При сочетании зрительных галлюцинаций с бредовыми нарушениями или при их возникновении на фоне спутанности сознания с развитием делирия необходимо, помимо указанных выше мер, следующее:

Следует избегать назначения на ночь бензодиазепинов с длительным действием (диазепам, хлордиазепоксид и т. д.), способных спровоцировать спутанность сознания.

Лечение акинетического криза

Акинетический криз — внезапное стойкое усиление гипокинезии и ригидности с развитием обездвиженности и нарушения бульбарных функций (дизартрии и дисфагии), возникающее спонтанно или связанное с прекращением приема, снижением дозы средств, содержащих леводопу, нарушением их всасывания в желудочно-кишечном тракте, развитием интеркуррентной инфекции.

Лечение осуществляется в условиях стационара. Проводится исследование причин акинетического криза (прекращение приема или снижение дозы противопаркинсонических средств, заболевание желудочно-кишечного тракта, вызывающее нарушение всасывания препаратов леводопы, интеркуррентная инфекция, цереброваскулярное заболевание, декомпенсация соматического заболевания).

Лекарственная терапия назначается индивидуально на основании данных анамнеза и ежедневного осмотра пациента. При дисфагии необходимо введение назогастрального зонда для кормления и введения лекарств. Показан комплекс мер по предупреждению пролежней, прежде всего повороты в постели каждые 2 ч, регулярная обработка мест костных выступов камфорным спиртом, использование противопролежневых матрасов.

Если акинетический криз возник в результате внезапного прекращения приема средства, содержащего леводопу, то его следует назначить вновь в более низкой дозе (50–100 мг 3–4 раза в сутки), затем постепенно увеличивать дозу каждые 3 дня до получения эффекта (но не более чем до 700–800 мг леводопы в сутки) (уровень С).

Если акинетический криз возник вследствие снижения дозы, то ее следует увеличить на 100 мг каждые 3 сут до достижения эффекта (но не более чем до 700–800 мг леводопы в сутки) (уровень С).

При дисфагии (но при нормальной функции желудочно-кишечного тракта) препараты леводопы вводят в раст­воренном виде через зонд.

В качестве дополнительного сред­ства, особенно при нарушении глотания и всасывания препаратов в желудочно-кишечном тракте, назначают амантадина сульфат — 200 мг/500 мл в/в капельно со скоростью 60 капель в 1 мин 1–2 раза в сутки в течение 5–10 дней (уровень С) с последующим обязательным переходом на прием амантадина внутрь (100–200 мг 3 раза в день).

При дегидратации с целью достижения эуволемии вводят физиологический раствор, раствор Рингера, 0,45% раствор хлорида натрия и 5% раствор глюкозы, раствор альбумина, Реополиглюкин (уровень С).

Для профилактики тромбоза глубоких вен голени и тромбоэмболических осложнений показано назначение прямых антикоагулянтов (Гепарин, 2,5–5 тыс. единиц подкожно 2 раза в день или Фраксипарин 0,3 мл подкожно 2 раза в сутки) до разрешения акинетического криза (уровень С).

До восстановления глотания питание проводится через назогастральный зонд. При нарушении функции желудочно-кишечного тракта проводится парентеральное питание.

При появлении дыхательной недостаточности, острой сердечной недостаточности и тяжелой дисфагии, создающей угрозу аспирации, больной переводится в отделение интенсивной терапии, где проводится интубация, а при необходимости и искусственная вентиляция легких. Реабилитация, включающая лечебную гимнастику и массаж, осуществляется после купирования криза и стабилизации состояния.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

О. С. Левин, доктор медицинских наук, профессор

РМАПО, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Источник

Дискинезия при паркинсоне что это

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Российская медицинская академия последипломного образования

Влияние препаратов леводопа и сталево на дискинезии при болезни Паркинсона: исследование STRIDE-PD

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(7-2): 62-68

Ляшенко Е. А., Скрипкина Н. А., Левин О. С. Влияние препаратов леводопа и сталево на дискинезии при болезни Паркинсона: исследование STRIDE-PD. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2013;113(7-2):62-68.
Liashenko E A, Skripkina N A, Levin O S. Influence of levodopa, stalevo on dyskinesia in Parkinson’s disease: STRIDE-PD study. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2013;113(7-2):62-68.

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

В статье рассмотрены результаты крупного международного исследования STRIDE-PD у больных болезнью Паркинсона (БП), цель которого заключалась в проверке предположения о способности комбинации леводопы с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) и катехол-о-метилтрансферазы (препарат сталево) отсрочить развитие дискинезий по сравнению со стандартным двухкомпонентным препаратом леводопы за счет более стабильной концентрации леводопы в крови, что создает условия для постоянной дофаминергической стимуляции рецепторов стриатума. Полученные результаты дают возможность обсудить ряд проблем, связанных с лечением БП, в частности дозу леводопы, которую целесообразно не превышать, чтобы сохранить низкий риск флюктуаций и дискинезий, необходимость учета эквивалентной дозы леводопы при комбинации противопаркинсонических средств.

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва

Российская медицинская академия последипломного образования

Хотя даже в физиологических условиях содержание дофамина в стриатуме далеко от некой постоянной величины, его перепады, возникающие на фоне применения леводопы у пациентов с продвинутой стадией БП, явно превышают размах физиологических колебаний. В связи с этим можно предполагать, что поддержание стабильно высокой концентрации леводопы в крови позволяет добиться необходимого противопаркинсонического эффекта при более низком риске развития флюктуаций и дискинезий или их регресса, если они уже развились [2, 3, 8, 9, 13].

Длительно действующие агонисты дофаминовых рецепторов (АДР), хотя и способны обеспечить более или менее постоянную стимуляцию дофаминовых рецепторов, и при монотерапии практически не вызывают флюктуаций и дискинезий, не столь эффективны, как препараты леводопы. Соответственно все пациенты, получающие АДР, со временем вынуждены переходить на препараты леводопы, причем время развития дискинезий (после начала приема леводопы) у них почти не отличается от такового у пациентов, находящихся на терапии препаратами леводопы с самого начала [11, 14].

Применение препаратов леводопы с замедленным (контролируемым) высвобождением (например, мадопар ГСС или синемет CR) обеспечивает более равномерную концентрацию леводопы в крови, чем стандартные препараты леводопы. Тем не менее из-за более медленного нарастания концентрации леводопы в крови (T max 1,5-3 ч) у больных с уже развившимися моторными флюктуациями препараты с замедленным высвобождением часто не обеспечивают предсказуемого терапевтического эффекта, не приводят к полноценному «включению» или удлиняют период дискинезий. Более того, в двух крупных 5-летних контролируемых исследованиях [7, 14] при сравнении частоты развития моторных флюктуаций и дискинезий на фоне применения препаратов леводопы с замедленным высвобождением и стандартных препаратов леводопы не выявлено существенных различий. Однако в указанных исследованиях препарат с замедленным высвобождением назначался 2 раза в день, что может быть недостаточным для поддержания стабильной концентрации леводопы в крови. Препараты с замедленным высвобождением в настоящее время применяются для коррекции двигательных флюктуаций, особенно на их ранней стадии. Тем не менее, как показали фармакокинетические исследования, даже при регулярном приеме препаратов с замедленным высвобождением не удается избежать значительных колебаний концентрации леводопы в крови, в частности в связи с более низкой биодоступностью они не позволяют избежать критического падения уровня леводопы в течение дня, особенно у пациентов с нарушением моторики желудочно-кишечного тракта [4].

В исследование были включены 747 пациентов с БП в возрасте от 30 до 70 лет с продолжительностью заболевания менее 5 лет от момента постановки диа­гноза, которые ранее не принимали препаратов леводопы, но уже нуждались в ее назначении. В исследовании участвовали 77 центров из 14 стран Европы и Северной Америки.

Пациенты могли принимать АДР или другие противопаркинсонические средства, кроме амантадина (учитывая его влияние на дискинезии).

В обеих группах (ЛК и ЛКЭ) начальная доза леводопы/карбидопы была 50/12,5 мг 2 раза в день с постепенным титрованием дозы до 100/25 или 150/37,5 мг 4 раза в день. В группе ЛКЭ больные также получали энтакапон в дозе 200 мг с каждым приемом леводопы (в составе таблетки сталево). Общее состояние больного, побочные эффекты препарата и состояние его двигательной сферы оценивались двумя разными исследователями. По демографическим параметрам, продолжительности заболевания, стадии болезни и тяжести двигательных расстройств, группы значимо не различались между собой.

В качестве первичных конечных точек были выбраны время до появления дискинезий и частота дискинезий при длительном наблюдении. Может возникнуть вопрос: почему именно на появлении дискинезий, а не моторных флюктуаций был сделан упор? Дело в том, что время появления моторных флюктуаций, прежде всего феномена «истощения» конца дозы, определить труднее. Более того, в группе пациентов, принимавших сталево, оно могло быть отсрочено за счет чисто симптоматического («маскирующего») эффекта энтакапона. В то же время появление дискинезий можно было определить точнее, равно как и способность исследуемой комбинации замедлять развитие осложнений лечения. Наличие дискинезий оценивалось при осмотре больного с использованием специального опросника. Вторичные конечные точки включали частоту дискинезий, динамику состояния моторных функций (II и III разделы UPDRS), момент появления и частоту моторных флюктуаций.

Завершили лечение в соответствии с планом исследования 541 (72,6%) пациент: 265 (71%) в группе, принимавшей сталево, и 276 (74,2%) в группе, принимавшей стандартный препарат леводопы. Самыми частыми причинами прекращения участия пациента в исследовании были побочные явления и недостаточный терапевтический эффект препарата. Причем частота побочных явлений была выше в группе, принимавшей сталево, а недостаточный терапевтический эффект чаще приводил к выходу из исследования пациентов, принимавших стандартный препарат леводопы.

Изначально авторами рассматриваемого исследования планировалось, что раннее применение комбинации леводопы с карбидопой и энтакапоном, назначаемой 4 раза в день, позволит обеспечить более стабильную концентрацию леводопы и предупредить моменты критического падения уровня леводопы в крови, что приведет к снижению частоты дискинезий, несмотря на повышение эквивалентной дозы леводопы за счет добавления энтакапона. Однако, по данным исследования, у больных, принимавших ЛКЭ, дискинезии развивались чаще и быстрее, чем на фоне приема стандартной дозы леводопы.

Объяснений может быть несколько. Во-первых, может оказаться неверным один из основных посылов изложенных выше представлений о постоянной дофаминергической стимуляции, согласно которой снижение риска дискинезий достигается предупреждением резких падений уровня леводопы в крови ниже терапевтического диапазона. Скорее, как показывают данные проведенного исследования, решающее значение имеет номинальная доза леводопы. Если к концу исследования или в момент прекращения участия в нем в связи с развитием дискинезий доза леводопы была ниже 400 мг в сутки (или 4 мг/кг в сутки), то риск дискинезий был невелик. Если же номинальная доза леводопы была выше 400 мг в сутки и тем более выше 600 мг в сутки, то риск дискинезий значительно повышался. Даже если предположить, что комбинация леводопы с энтакапоном не предотвращала в должной мере колебаний уровня леводопы в крови, зависимость риска дискинезий от номинальной и эквивалентной дозы леводопы показывает, что именно последний фактор играет решающую роль в развитии дискинезий. Учитывая, что добавление энтакапона к леводопе повышает не только величину площади под кривой, но, вероятно, и пиковую концентрацию леводопы, можно также полагать, что размах колебаний уровня леводопы более важен для развития дискинезий, чем эпизодические падения этого уровня ниже критической черты. В любом случае более раннее развитие дискинезий, вероятно, связано с более значительными перепадами уровня дофамина в стриатуме и сенситизацией дофаминовых рецепторов.

О том, что дофаминергическая активность сталево была выше, чем стандартного препарата леводопы, свидетельствуют более значимое улучшение по шкале UPDRS, меньшее число больных, выбывших из исследования в связи с недостаточным терапевтическим эффектом, более высокая частота дофаминергических побочных эффектов в группе ЛКЭ. Таким образом, подтверждается ключевая роль дозы леводопы, что было отмечено в другом масштабном исследовании ELLDOPA [5]. О важности не только номинальной, но и эквивалентной дозы леводопы свидетельствует более значительное увеличение частоты дискинезий у пациентов, принимавших дополнительно АДР и ингибиторы МАО-­В. Об этом свидетельствуют выводы R. Hauser и соавт. [6], отметивших, что риск дискинезий зависит не только от дозы леводопы, но и от дозы одновременно принимаемого АДР. Как и в некоторых других исследованиях, более высокий риск дискинезий отмечен также у женщин, у лиц с относительно низкой массой тела, а также при более тяжелом заболевании (более высокая оценка по II части UPDRS).

Препараты каждой из групп дофаминергических средств обладают уникальным механизмом действия, тем не менее их терапевтические и нежелательные эффекты могут суммироваться.

Что касается комбинации леводопы с ингибитором КОМТ энтакапоном (сталево), то она показана главным образом у больных с уже возникшими моторными или немоторными флюктуациями, при этом наиболее перспективно применение сталево у больных с начальными проявлениями феномена «истощения конца дозы». Раннее применение сталево у пациентов с флюктуациями, когда доза леводопы не превышает порог 400 мг/сут, может оказывать стабилизирующее воздействие на симптомы БП в долгосрочной перспективе. Недостатком рассмотренного выше исследования STRIDE-PD была относительно жесткая схема дозирования препаратов. В клинической практике противопаркинсоническая терапия должна быть более гибкой, учитывающей индивидуальную чувствительность пациента. Например, дискинезии нередко появляются у пациента во второй половине дня, что объясняется накоплением леводопы. Более гибкая схема с более высокой дозой леводопы (сталево) утром и последующим приемом препарата в более низкой дозе может обеспечить адекватный противопаркинсонический эффект в течение всего дня при снижении риска дискинезий.

Поиск терапевтической стратегии, позволяющей получать наибольший эффект от терапии препаратами леводопы с наименьшим риском развития моторных осложнений остается одной из важнейших проблем в лечении больных БП.

Источник