глатират или тимексон что лучше
Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза — ПИТРС. Базовая терапия
ПИТРС (препараты, изменяющее течение рассеянного склероза) получают все большее распространение и клиническое обоснование при лечении рассеянного склероза. В каждом конкретном случае ПИТРС подбираются индивидуально, с учетом характера течения заболевания, уже имеющейся симптоматики и ранее назначенной терапии. На сегодняшний день врачи выработали алгоритм применения ПИТРС при рассеянном склерозе. Он предусматривает повод для назначения, коррекции и отмены препарата, а также схему перевода пациента на другой препарат этой группы. Как правило, препараты ПИТРС назначаются сразу, как только диагноз установлен, чтобы предельно сдержать развитие рассеянного склероза.
ПИТРС воздействуют на патологический процесс демиелинизации. Применение ПИТРС может позволить снизить частоту или полностью предотвратить возникновение обострений, делая их менее выраженными, а также замедлить нарастание инвалидизации.
Продолжительный период времени лечение рассеянного склероза сводилось к гормонотерапии и сопутствующей терапии, направленными на снижение выраженности симптомов, улучшения обмена веществ нервной ткани, укрепление сосудов и реабилитации. Все эти способы лечения приносили пациенту лишь временное облегчение, подчас очень значимое, но существенно не влияющее на развитие рассеянного склероза.
Применение ПИТРС позволяет пациенту:
Но клинический эффект ПИТРС при рассеянном склерозе развивается не сразу, пациент может перестать принимать препарат, рассудив, что не испытывает никакого улучшения. Стоит помнить, что прогресс становится заметен лишь в период от 1 до 6 месяцев от начала приема препарата.
Комментарий врача
Комментарий о принципах лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС) и о целях терапии дает ведущий специалист в области рассеянного склероза, доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова Тотолян Наталья Агафоновна
Различают ПИТРС первой и второй линии.
ПИТРС первой линии назначаются, как только диагноз рассеянный склероз подтвердился. Они замедляют прогрессирование болезни и уменьшают проявления симптомов.
ПИТРС второй линии применяются, когда течение рассеянного склероза становится активным. А препараты первой линии — недостаточно эффективны.
ПИТРС первой линии
Бетаферон ® («Байер АГ»)
Инфибета ® (АО «ГЕНЕРИУМ»)
(п/к введение)
Ребиф ® («Мерк Сероно С.п.А»)
Генфаксон ® («Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А.»)
(в/м введение)
Тимексон ® 40 мг (ЗАО «БИОКАД»)
Копаксон ® («Тева Фармацевтические Предприятия Лтд»)
Копаксон 40 ® («Тева Фармацевтические Предприятия Лтд»)
Глатират ® (АО «Р-Фарм»)
Аксоглатиран Ф ® (ООО «Натива»)
Терифлуномид (ЗАО «БИОКАД»)
ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР (АО «ИИХР»)
Феморикс ® (ООО «Технология лекарств»)
интерферон бета-1а
ПИТРС второй линии
Гилениа ® («Новартис Фарма АГ»)
Несклер ® (ООО «БиоИнтегратор»)
Модена ® (АО «Фармасинтез»)
Финголимод Натив ® (ООО «Натива»)
Лифеспан (АО «Новосибхимфарм»)
Лемтрада ® («Джензайм Европа Б.В.»)
Основные эффекты ПИТРС:
В настоящее время разработаны:
К ним относятся:
В любом случае, решение о назначении или отмене ПИТРС принимается лечащим врачом и зависит от состояния пациента.
Международным медицинским сообществом принято, что ПИТРС являются первоочередными и наиболее эффективными препаратами для лечения рассеянного склероза.
Комментарий врача Е. В. Поповой о ПИТРС
Екатерина Валерьевна расскажет о том, какие виды ПИТРС существуют, чем отличаются различные ПИТРС и о том, что влияет на выбор врача в назначении того или иного препарата при терапии рассеянного склероза. Рассмотрим показания для назначения ПИТРС при различных видах течения РС
Роль ПИТРС
Клинический эффект ПИТРС при рассеянном склерозе развивается, как правило, от 1 месяца до полугода от начала приема. Для оценки эффективности препарата результаты лечения рассматриваются в период от 6 месяцев до 1 года.
Пациенты, которым впервые были назначены ПИТРС часто задают следующие вопросы:
Зачем принимать препарат, если я не чувствую улучшения?
Механизмы действия ПИТРС таковы, что ощутимый эффект от терапии, как правило, наступает в течение 1-6 месяцев. Продолжительность этого периода индивидуальна и зависит от ряда факторов, таких как характер течения болезни, состояние пациента до назначения препаратов, прием сопутствующей терапии, индивидуальные реакции на препарат и т.д. Кроме того, стоит помнить, что эффект от лечения ПИТРС проявляется не какими-либо специфическими ощущениями, а длительным отсутствием обострений.
А нужны ли мне ПИТРС, если у меня ни разу не было обострения?
Бывают случаи, когда диагноз рассеянный склероз ставят пациенту, у которого никогда не было проявлений заболевания. Чаще всего это происходит, когда очаги обнаруживаются по результатам МРТ еще до появления симптоматики. Тогда пациенту ставится диагноз радиологически изолированный синдром (РИС). С другой стороны, у пациента мог произойти лишь один клинический эпизод — клинически изолированный синдром (КИС). И, поскольку симптомы РС неспецифичны и могут проявляться при различных неврологических заболеваниях, пациент может не понять, что у него произошло обострение. И в том и в другом случае, по решению лечащего врача, пациенту может быть назначена терапия ПИТРС. Такой подход обоснован.
Может ли стать хуже на фоне приема ПИТРС?
Как правило, терапия ПИТРС останавливает развитие обострений РС. Чаще на фоне лечения могут проявиться различные побочные эффекты препарата. Субъективно эти ощущения могут расцениваться пациентом как ухудшение состояния. Со временем эти реакции могут становиться менее выраженными и уже не приносят столь выраженного беспокойства пациенту. В каждом случае необходимо обсуждать возникновение побочных эффектов препарата и варианты их коррекции с лечащим врачом.
Я почувствовал эффект от терапии/мне стало лучше, когда можно отменять препарат?
Если получен хороший результат на назначенную терапию и обострения не возникают, лечение ПИТРС прекращать не стоит. Некоторые пациенты прекращают лечение ПИТРС самостоятельно, при этом, как правило, у большинства из них симптомы РС возобновляются в течение двух лет после отмены терапии или ранее. Долгосрочное лечение препаратами часто вызывает беспокойство у пациентов. Можно сравнить ПИТРС с препаратами для снижения артериального давления или нормализующими сахар крови, которые также принимаются в течение длительного времени. Расценивать это лечение стоит как помощь организму в том, с чем он не может справиться самостоятельно. В любом случае необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.
Каковы риски при длительном приеме ПИТРС?
При длительном приеме назначенных препаратов группы ПИТРС проводится обязательный мониторинг клинических показателей крови, оценивается функция печени, почек и других жизненно важных органов. Если определяются серьезные отклонения в каком-либо из показателей, препарат может быть на время отменен или заменен лечащим врачом. Если при регулярном мониторинге изменения не выявляются, риск для организма отсутствует.
Побочные эффекты мешают мне в повседневной жизни, можно ли отменить препарат?
Критериями смены лечения ПИТРС являются:
Перечисленные ситуации достаточно редки, за исключением возможной беременности и побочных реакций. Как правило, нежелательные реакции чаще беспокоят пациента в начале терапии. Со временем они становятся менее выраженными или проходят совсем. В случае, если лечащий врач подтверждает тяжесть побочных явлений, а терапия, назначаемая для снижения их выраженности, не помогает, препарат следует заменить.
Какова тактика лечения ПИТРС при планируемой беременности?
При беременности и родах, а также во время грудного вскармливания принимать препараты ПИТРС не рекомендуется. Продолжение терапии обязательно следует обсудить с лечащим врачом, который оценит пользу и возможные риски терапии. После окончания грудного вскармливания пациентка, как правило, возвращается к прежней терапии. Препарат для каждого пациента должен подбираться индивидуально, с учетом формы рассеянного склероза и особенностей течения заболевания. Выбор должен зависеть также от наличия определенных симптомов и переносимости тех или иных лекарств. ПИТРС способны сохранить здоровье больного и продлить период трудоспособности и активности пациентов с рассеянным склерозом
Лекция доктора медицинских наук Н. В. Хачановой о беременности при РС
Наталья Валерьевна расскажет о самых важных вещах, которые следует знать при планировании и течении беременности. Врач объясняет, как рассеянный склероз влияет на репродуктивное здоровье у женщин и мужчин, дает общую характеристику ПИТРС при планировании беременности и рассказывает об особенностях течения рассеянного склероза во время беременности и после родов.
О терапии рассеянного склероза. Глатирамера ацетат
Одним из эффективных препаратов, применяющихся для лечения рассеянного склероза, является глатирамера ацетат (ГА). Он представляет собой смесь из четырех аминокислот в определенном соотношении (отсюда название — ГЛАТирамера ацетат):
Впервые препарат был синтезирован в научном Институте им. Вейцмана в Израиле в 1967 году. Являясь по своей структуре одним из нескольких кополимеров, повторяющих структуру основного белка миелина, глатирамера ацетат предназначался для воспроизведения экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ) у животных. В ходе лабораторных экспериментов было выяснено, что глатирамера ацетат уменьшает проявление ЭАЭ у животных и, кроме того, обладает терапевтическим воздействием на патогенетические механизмы рассеянного склероза.
Глатирамера ацетат:
Данные, полученные в ходе доклинического исследования, послужили поводом для дальнейшего изучения глатирамера ацетата с целью лечения рассеянного склероза.
В 1995 году были впервые опубликованы данные первого клинического исследования глатирамера ацетата, где было показано достоверное снижение частоты обострений через два года терапии у пациентов с рецидивирующей формой рассеянного склероза.
ГА разрешен к применению у пациентов с рецидивирующей формой РС с 1996 года.
Что нужно знать о применении глатирамера ацетата:
Исследования показали, что глатирамера ацетат 40 мг обладает высокой эффективностью, лучшим профилем переносимости и безопасности по сравнению с глатирамера ацетатом 20 мг и большим удобством, т. к. количество инъекций снижено на 60% [2].
При применении ГА развиваются следующие клинические эффекты:
Глатирамера ацетат хорошо переносится. Тем не менее, после подкожного введения ГА часто развиваются постинъекционные реакции:
Постинъекционные реакции носят временный характер, не требуют лечения и проходят самостоятельно в течение 30-60 минут.
Согласно исследованиям местные реакции и немедленные постинъекционные реакции при введении ГА в дозировке 40 мг/мл 3 раза в неделю наблюдались реже, чем при ежедневных инъекциях глатирамера ацетата [1].
Несмотря на высокую эффективность препарата, у глатирамера ацетата имеются определенные противопоказания:
Эффективность глатирамера ацетата при рецидивирующей форме рассеянного склероза оценивается по наличию симптомов и степени ухудшения состояния больного. Чем дольше не происходит обострений и нарастания негативных проявлений, тем уверенней можно сказать, что препарат действует.
Врач рассказывает об особенностях лечения глатирамера ацетатом
Как избежать нежелательных явлений, в терапии какого типа рассеянного склероза применяется, о переносимости препарата и о том, в какие сроки препарат начинает показывать результаты рассказывает ведущий специалист по лечению рассеянного склероза Екатерина Валерьевна Попова
Глатират или тимексон что лучше
КГБУЗ «Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета
Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета
Научный центр неврологии РАМН, Москва
ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва
ФГБУ «Научный центр неврологии», Москва
ГБУЗ «Городская клиническая больница №24» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань
Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань
Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань
Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань
Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань
ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России», Москва
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
ГБУЗ «Ростовская областная клиническая больница», Ростов-на-Дону
Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского, Краснодар
ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница», Ростов-на-Дону, Россия
Сравнительное плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности препаратов глатирамера ацетата 20 мг у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: результаты первого года наблюдения
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(10-2): 61-67
Бойко А. Н., Лащ Н. Ю., Шаранова С. Н., Захарова М. Н., Трифонова О. В., Симанив Т. О., Лысогорская Е. В., Гурьянова О. Е., Котов С. В., Якушина Т. И., Лиждвой В. Ю., Белова Ю. А., Хабиров Ф. А., Бабичева Н. Н., Хайбуллин Т. И., Гранатов Е. В., Аверьянова Л. А., Сазонов Д. В., Одинак М. М., Тринитатский Ю. В., Цукурова Л. А., Сергеева А. И., Иванов Р. А., Шустова М. С. Сравнительное плацебо-контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности препаратов глатирамера ацетата 20 мг у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом: результаты первого года наблюдения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(10-2):61-67.
Boĭko A N, Lashch N Iu, Sharanova S N, Zakharova M N, Trifonova O V, Simaniv T O, Lysogorskaya E V, Gur’ianova O E, Kotov S V, Iakushina T I, Lizhdvoĭ V Iu, Belova Iu A, Khabirov F A, Babicheva N N, Khaĭbullin T I, Granatov E V, Aver’ianova L A, Sazonov D V, Odinak M M, Trinitatskiĭ Iu V, Tsukurova L A, Sergeeva A I, Ivanov R A, Shustova M S. Comparative, placebo-controlled clinical study of efficacy and safety of glatiramer acetate 20 mg in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results of the first year of the study. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2016;116(10-2):61-67.
https://doi.org/10.17116/jnevro201611610261-67
КГБУЗ «Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
Цель исследования. Доказательство сходной эффективности препарата тимексон (BCD-063, глатирамера ацетат производства ЗАО «БИОКАД», Россия) и копаксон-тева («Тева» фармацевтическое предприятие ЛТД, Израиль) у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Материал и методы. В многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое сравнительное рандомизированное исследование III фазы были включены 158 пациентов с достоверным диагнозом ремиттирующего рассеянного склероза. Рандомизация в группы BCD-063, копаксон-тева и плацебо производилась в соотношении 2:2:1 соответственно. Результаты и заключение. При анализе эффективности после 48 недель терапии было установлено отсутствие различий между группами BCD-063 и копаксон-тева как на основании показателей МРТ, так и по частоте обострений заболевания. По результатам оценки первичной конечной точки (количества МРТ-подтвержденных обострений на пациента в год) среднее количество обострений в группе BCD-063 составило 0,098361 (0,351422), в группе копаксон-тева — 0,098361 (0,351422), в группе плацебо — 0,178571 (0,390021). Результаты оценки по шкалам ЕDSS, MSFC также показали отсутствие различий между группой BCD-063 и группой препарата копаксон-тева. Был установлен благоприятный профиль безопасности как препарата BCD-063, так и копаксон-тева. Полученные данные свидетельствуют о терапевтической эквивалентности препарата BCD-063 (ЗАО «БИОКАД», Россия) и препарата копаксон-тева, что является важным аспектом для дальнейшего внедрения воспроизведенного препарата глатирамера ацетата в практику лечения рассеянного склероза.
КГБУЗ «Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета
Кафедра неврологии и нейрохирургии Российского национального исследовательского медицинского университета
Научный центр неврологии РАМН, Москва
ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва
ФГБУ «Научный центр неврологии», Москва
ГБУЗ «Городская клиническая больница №24» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского
Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань
Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань
Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань
Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань
Казанская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России; Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям Министерства здравоохранения Республики Татарстан, Казань
ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России», Москва
Кафедра нервных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург
ГБУЗ «Ростовская областная клиническая больница», Ростов-на-Дону
Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского, Краснодар
ГБУ Ростовской области «Ростовская областная клиническая больница», Ростов-на-Дону, Россия
Рассеянный склероз (PC) — хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы (ЦНС), которое является одной из наиболее частых неврологических причин нетрудоспособности у пациентов молодого возраста. Прирост заболеваемости РС в последнее время увеличился до 5,5% в год, а это значит, что каждый год более 5 000 молодых людей становятся неизлечимо больными [1, 4]. Больные Р.С. в начале течения заболевания частично утрачивают работоспособность, а на более поздних стадиях развивается ограничение самообслуживания, что с учетом ранней манифестации заболевания обусловливает большую социальную значимость Р.С. Уже через 10 лет после дебюта РС до 50% больных имеют ограничения в осуществлении профессиональной деятельности, через 15 лет более 50% имеют инвалидизацию II степени, а при длительности РС более 20 лет — инвалидизацию I степени [2].
На сегодняшний день считается доказанной высокая эффективность глатирамера ацетата (ГА) для лечения пациентов с РС. ГА (оригинальный препарат копаксон-тева) был одобрен FDA в качестве препарата для амбулаторного лечения пациентов с активной формой ремиттирующего PC в 1996 г. [3, 4]. После этого ГА был разрешен для применения во многих странах мира.
Отечественный препарат глатирамера ацетата тимексон (BCD-063) производства ЗАО «БИОКАД», Россия (РУ №ЛП-003875) по своему составу и дозировкам идентичен оригинальному препарату копаксон-тева. Эквивалентность его физико-химических и биологических свойств оригинальному препарату была показана в сравнительных доклинических исследованиях invitro и invivo.
Материал и методы
В основе исследования лежала гипотеза о том, что препарат тимексон (далее — BCD-063, глатирамера ацетат, производства ЗАО «БИОКАД», Россия) является не менее эффективным, чем препарат копаксон-тева («non-inferiority»).
В исследование были включены пациенты в возрасте 18—55 лет обоего пола с достоверным диагнозом РС по критериям МакДональда (2005) с ремиттирующим течением. Длительность течения РРС составляла более 1 года на момент скрининга, при этом за 12 мес до рандомизации (визит «день 1») у пациента было минимум 1 обострение или минимум 1 выявленный очаг, накапливающий гадолиний в Т1-режиме на МРТ. Общий балл по шкале EDSS составлял 0—5,5. Пациенты были неврологически стабильными (без обострений) в течение 4 недель до рандомизации (визит «день 1»). Пациенты обоего пола и их половые партнеры с сохраненной репродуктивной функцией использовали надежные методы контрацепции, начиная со дня скрининга и до 4 недель после получения последней дозы препарата.
В исследование не включали пациентов со вторично-прогрессирующей, первично-прогрессирующей формами РС и другими заболеваниями, которые могли повлиять на оценку выраженности симптомов основного заболевания (маскировать его, усиливать, изменять симптомы основного заболевания или вызывать клинические проявления и изменения данных лабораторно-инструментальных методов исследования, сходные с РС).
В рамках данного исследования применяли оригинальный препарат ГА, его воспроизведенный аналог или плацебо. Использованная в настоящем исследовании доза исследуемого препарата, способ применения и режим дозирования выбраны в соответствии с утвержденной инструкцией по медицинскому применению препарата копаксон-тева 2 : ежедневно, подкожно в дозе 20 мг (1 заполненный шприц для инъекций) 1 раз в сутки, предпочтительно в одно и то же время на протяжении первых 48 недель исследования.
Рандомизацию в группы BCD-063, копаксона-тева или плацебо проводили в соотношении 2:2:1. В течение 48 недель исследования пациенты этих групп использовали соответствующие препараты (BCD-063, копаксон-тева или плацебо) по аналогичной схеме.
В ходе исследования при подтвержденном обострении РС рекомендовалось назначать препарат метилпреднизолон внутривенно капельно в дозе 1000 мг в сутки в течение 5 дней.
Первый этап исследования продолжался 48 недель (12 мес), в течение которых изучали эффективность и безопасность используемой терапии. Оценивались конечные точки, связанные с обострениями, и конечные точки показателей МРТ.
Проведенный анализ включал в себя оценку эффективности в рамках слепого периода исследования, когда сравнение между тремя группами (BCD-063, копаксон-тева и плацебо) проводили после их применения сроком до 48 недель.
С целью объективизации показателей эффективности специалисты, проводившие оценку данных МРТ, не были осведомлены о том, какой препарат получал пациент.
Включение в анализ эффективности и безопасности пациентов, рандомизированных в исследование, но выбывших до первого введения препарата (популяция ITT, англ.: intention-to treat), не дает информации об эффективности и безопасности исследуемой терапии. В настоящем исследовании оптимальной популяцией для изучения показателей эффективности и безопасности является популяция mITT (modified ITT), так как она включает данные всех пациентов, получивших хотя бы одно введение исследуемого препарата, препарата сравнения и плацебо, и не способствует искусственному уменьшению количества нежелательных явлений, а также обострений, которые могли иметь место у пациентов, досрочно прекративших участие в исследовании (как происходит в случае выбора популяции «per protocol»). Выбор популяции mITT обеспечивает максимально полную оценку параметров эффективности и безопасности исследуемой терапии.
В итоговый анализ эффективности были включены 150 пациентов (61 пациент — в группу BCD-063, 61 в группу копаксон-тева и 28 пациентов в группу плацебо). Из 158 пациентов, включенных в исследование, 3 пациента не вошли в основной анализ эффективности, так как не получили ни одного введения исследуемого препарата/препарата сравнения/плацебо. Из 155 пациентов, которые получали терапию в рамках исследования, из анализа эффективности были исключены 5 пациентов (2 из группы копаксон-тева и 3 из группы плацебо) в связи с выявлением нарушений критериев включения/невключения.
В анализ эффективности на основании динамики МРТ-показателей был включен 121 пациент, из популяции mITT-150 пациентов (из них 136 пациентов завершили исследование), вошедших в анализ эффективности по частоте обострений. Часть пациентов выбыли из исследования до повторной МРТ, в связи с чем оценку динамики МРТ-показателей провести было невозможно. Все три группы были сопоставимы по возрасту и весоростовым показателям.
Характеристика включенных в анализ эффективности групп пациентов представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика групп пациентов, включенных в анализ эффективности (n=150) Примечание. 1Критерий Краскела—Уоллиса; 2критерий χ2 Пирсона с поправкой Йетса для нескольких групп; н — нижний, в — верхний.
Среднее значение продолжительности основного заболевания (от момента возникновения первых симптомов до даты включения в клиническое исследование и подписания информированного согласия) в группах пациентов, включенных в оценку эффективности, составило: в 1-й группе — 5,62 года, во 2-й группе — 5,0 года, в 3-й группе — 5,64 года (различия недостоверны, р=0,53).
Результаты и обсуждение
За время данного исследования частота обострений на протяжении 1 года наблюдения была низкой, среднее значение (на пациента в год) в группах глатирамера ацетата составило 0,18 (при анализе общего количества обострений). Данное значение в 3 раза меньше, чем значение этого показателя по данным регистрационного исследования ГА (0,59) [4], что свидетельствует о включении в исследование достаточно сохранных пациентов с медленным прогрессированием заболевания.
Эффективность терапии РРС, как известно, отражается не только в частоте обострений, но и в динамике изменений на МРТ. Оценка МРТ по CUA (совокупное количество новых накапливающих контраст очагов на МРТ в Т1-режиме и новых очагов в Т2-режиме или случаев увеличения очагов в Т2-режиме без двойного сложения) и оценка отдельных ключевых показателей МРТ (количество очагов, накапливающих контраст, в Т1-режиме; количество новых или увеличившихся очагов в Т2-режиме; изменение объема очагов в Т2-режиме; изменение объема гипоинтенсивных очагов в Т1-режиме) продемонстрировали отсутствие различий эффективности препаратов BCD-063 и копаксон-тева (рис. 1).
Рис. 1. Оценка совокупного количества новых накапливающих контраст очагов на МРТ в Т1-режиме и новых очагов в Т2-режиме или случаев увеличения очагов в Т2-режиме без двойного сложения на 48 неделе в разных терапевтических группах.
Показатель CUA на 48 неделе составил: 0 [0; 1,0] в группе BCD-063, 0 [0; 1,5] в группе копаксон-тева и в группе плацебо — 2 [0; 4,0] (p=0,0449). При попарном сравнении групп BCD-063 и копаксон-тева на 48 неделе значение р составило 1,0, что свидетельствует об отсутствии различий в эффективности по данному показателю между исследуемым препаратом и препаратом сравнения.
Изменение показателя CUA в динамике (табл. 2) имело статистическую значимость как в группе BCD-063, так и в группе препарата копаксон-тева, р=0,000034 и р=0,002547 (парный критерий Вилкоксона) соответственно. В группе плацебо не наблюдали статистически значимого изменения данного показателя в динамике, р=0,1528 (парный критерий Вилкоксона). Полученные результаты свидетельствуют о достоверном снижении МРТ-активности по показателю CUA визита на 48 неделе в группах ГА и отсутствие эффекта в группе плацебо.
Таблица 2. Динамика основных показателей МРТ
С учетом того, что МРТ является одним из наиболее чувствительных методов определения изменения течения заболевания, а показатель CUA отражает совокупную оценку новых и увеличившихся очагов и является комплексным показателем, характеризующим динамику патологических изменений в ЦНС, на основании полученных результатов можно сделать заключение об отсутствии различий между эффективностью препарата BCD-063 и эффективностью препарата копаксон-тева, а также о наличии достоверных отличий эффективности препаратов BCD-063 и копаксон-тева от плацебо.
Количество очагов, накапливающих контраст, в Т1-режиме за 48 недель (рис. 2) терапии статистически достоверно снижалось как в группе BCD-063, так и в группе препарата сравнения (р=0,00114 и р=0,00036 соответственно, критерий Фридмана), при этом в группе плацебо статистически значимой динамики не наблюдали (р=0,21157). Полученные данные демонстрируют эквивалентность эффективности ГА производства ЗАО «БИОКАД» и препарата копаксон-тева.
Рис. 2. Количество очагов Gd+ в Т1-режиме на скрининге и через 48 недель терапии.
Количество новых очагов в Т2-режиме на 24 неделе во всех трех группах не имело статистически значимой разницы (p=0,3874, критерий Краскела—Уоллиса). Количество новых очагов в Т2-режиме на 48 неделе не имело значимых различий в группе исследуемого препарата и препарата сравнения (р=1,0, критерий Вилкоксона), при этом обнаружены статистически значимые различия между группами ГА и плацебо. Изменение данного показателя в динамике было статистически значимым в группах ГА (критерий Вилкоксона р=0,00002 в группе BCD-063 и р=0,024 в группе копаксон-тева).
По количеству увеличившихся очагов в Т2-режиме как на 24, так и на 48 неделе не выявлено статистически значимой разницы между группами BCD-063 и копаксон-тева.
При оценке изменения объема очагов в Т2-режиме отмечено некоторое увеличение показателя на 24 неделе во всех группах без статистически значимой разницы как между группами, так и между визитами в одной группе. При оценке на 48 неделе терапии наблюдали положительную динамику в виде уменьшения среднего значения данного показателя в группах ГА, статистически значимую динамику в группе BCD-063 (р=0,04741, критерий Фридмана) и отсутствие статистической значимости в группе копаксон-тева (р=0,12308, критерий Фридмана). В группе плацебо наблюдали статистически значимое увеличение данного показателя в динамике (р=0,00079, критерий Фридмана), отражающее отрицательную динамику течения заболевания.
Таким образом, по совокупности полученных результатов оценки МРТ на протяжении 48 недель терапии можно сделать заключение об отсутствии различий между эффективностью препарата BCD-063 и эффективностью препарата копаксон-тева.
По результатам оценки количества МРТ-подтвержденных обострений на пациента в год среднее количество обострений в группе препарата BCD-063 (ЗАО «БИОКАД», Россия) составило (представлены среднее и СО) 0,098361 (0,351422), в группе препарата копаксон-тева — 0,098361 (0,351422), в группе плацебо значение данного показателя отличалось почти в 2 раза и составило 0,178571 (0,390021).
Из 150 пациентов, включенных в анализ эффективности, за год наблюдения МРТ-подтвержденные обострения были выявлены у 15 пациентов (по 5 пациентов в каждой группе терапии). С учетом, что у некоторых пациентов за время наблюдения случилось более одного обострения, общее количество обострений за год составило 17 случаев, из них: 6 случаев в группе BCD-063, 6 случаев в группе копаксон-тева и 5 случаев в группе плацебо. Не подтвержденные МРТ обострения были зарегистрированы еще у 5 пациентов из группы BCD-063, у 4 пациентов из группы копаксон-тева и у 2 пациентов из группы плацебо. Все случаи обострений в группах, подтвержденные и не подтвержденные по МРТ, приведены в табл. 3.
Таблица 3. Пациенты с обострениями и количество обострений за год наблюдения у данных пациентов по группам терапии (популяция mITT) Примечание. * — у одного из пациентов данной группы за год наблюдения было зарегистрировано 2 обострения, одно из которых было подтверждено МРТ, другое — нет. Этот пациент был зарегистрирован в группе с подтвержденными МРТ обострениями.
В качестве дополнительного показателя, подтверждающего равноценную эффективность препаратов, было рассчитано отношение шансов развития обострения в группах BCD-063, копаксон-тева, которое составило 1,0, что указывает на отсутствие статистически значимых различий в эффективности между группами терапии. При этом отношение шансов в группах BCD-063 и плацебо составило 0,410. Это означает, что шанс развития обострения в группе плацебо на 41% выше, чем в группе исследуемого препарата.
Таким образом, эффективность терапии препаратом ГА BCD-063 является подтвержденной как на основании наиболее чувствительного показателя CUA, так и по частоте обострений.
Для доказательства превосходства эффективности исследуемого препарата и препарата сравнения над плацебо наиболее чувствительной конечной точкой является динамика МРТ-показателей, так как она отражает патологический субстрат течения РС и, следовательно, непосредственное воздействие препарата. Показатель CUA отражает совокупную оценку новых и увеличившихся очагов и является комплексным показателем, характеризующим динамику патологических изменений в ЦНС, в связи с чем анализ данного показателя позволяет сделать достоверное заключение об отсутствии различий между эффективностью исследуемого препарата и эффективностью препарата копаксон-тева, а также о наличии различий по эффективности обоих препаратов ГА относительно плацебо. Так, различия в CUA между группами ГА и плацебо являлись статистически достоверными (p=0,0449) уже по истечении года терапии в рамках исследования.
Как и для любого другого препарата, для ГА важна не только эффективность, но и его безопасность у пациентов с Р.С. Более того, в приверженности пациентов с РС играют важную роль не только нежелательные явления (НЯ) системного характера, но и развитие местных Н.Я. Как исследуемый препарат BCD-063, так и препарат сравнения копаксон-тева, продемонстрировали благоприятный профиль безопасности.
Общие данные по результатам безопасности представлены в табл. 4.
Таблица 4. Общие данные о безопасности по результатам 48 недель терапии препаратами глатирамера ацетата Примечание. 1Точный критерий Фишера для нескольких групп; 2в случае выявления статистически достоверных различий проводилось попарное сравнение групп и с использованием двустороннего точного критерия Фишера/критерия χ2 Пирсона с поправкой Йетса, р1, 2 — сравнение групп исследуемого препарата и препарата сравнения, р1, 3 — сравнение группы исследуемого препарата и плацебо, р2, 3 — сравнение препарата сравнения и плацебо.
Наиболее распространенными НЯ в данном исследовании стали местные реакции, которые были зарегистрированы у 19 (31,15%) пациентов в группе исследуемого препарата, у 16 (25,40%) пациентов в группе препарата сравнения и у 3 (9,86%) пациентов в группе плацебо (р>0,05). Местные реакции были представлены покраснением, болью, зудом, жжением, раздражением, онемением, уплотнением в месте введения, локальной гипертермией (или различным сочетанием данным симптомов). В основном все зарегистрированные местные реакции имели 1-ю степень тяжести, несколько реже встречались местные реакции 2-й степени тяжести. Тяжелых местных реакций зарегистрировано не было. Сравнение частоты возникновения местных реакций 1-й и 2-й степени между группами ГА не выявило статистически достоверных различий (р>0,05).
Из зафиксированных в настоящем исследовании СНЯ, некоторые были связаны с исследуемой терапией, по мнению исследователей, и были ожидаемыми при использовании Г.А. Данная группа НЯ была представлена острым гастроэнтеритом и отеком Квинке. Учитывая их единичный характер, данные события не меняют представление о безопасности ГА производства ЗАО «БИОКАД».
При сравнении частоты регистрации отдельных НЯ в подавляющем большинстве случаев не выявлено достоверных различий. Зарегистрированные в данном исследовании НЯ, расцененные исследователями как связанные с ГА в рамках настоящего исследования, в основном являются ожидаемыми, поскольку наблюдались в проводившихся ранее клинических исследованиях с применением аналогичного режима дозирования препарата копаксон-тева. Значимые отличия в частоте развития НЯ были установлены между группами ГА и плацебо среди связанных с терапией НЯ, что было ожидаемо, однако тяжелые НЯ, связанные с препаратом, не имели статистических отличий между группами ГА и плацебо. Летальных исходов во время терапии в группах ГА зарегистрировано не было.
Полученные данные позволяют утверждать, что препарат BCD-063 имеет благоприятный профиль безопасности и по этому показателю сопоставим с препаратом копаксон-тева.
Вывод
Результаты проведенного исследования свидетельствуют о терапевтической эквивалентности и безопасности препарата тимексон (BCD-063, ЗАО «БИОКАД», Россия) и препарата сравнения копаксон-тева.
Номер регистрации исследования ClinicalTrials . gov NCT02753088.
Информация о конфликте интересов: Р.А. Иванов, М.С. Шустова являются сотрудниками компании BIOCAD.
1 Номер регистрационного клинического исследования — РКИ № 346 (10.06.13).
2 Регистрационное удостоверение №ЛС-000384.