гонадотропин рилизинг гормона что это
Медикаментозное и хирургическое лечение эндометриоза
Медикаментозная терапия эндометриоза
Наилучших результатов удается добиться, используя комбинированное лечение. Выбирая метод лечения, принимаются во внимание, главным образом, возраст, жалобы и планы на беременность.
К медикаментозным методам относятся:
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)
Важно помнить, что бывают серьезные побочные эффекты от НПВП, хотя и нечастые, включающие расстройство желудка, проблемы с почками и т.д. Поэтому лечение должен назначать доктор. Самостоятельное лечение не рекомендуется!
Гормональные противозачаточные средства (контрацептивы)
Гестагены
Прогестины
Побочные эффекты прогестинов включают: вздутие живота, увеличение веса, нерегулярные скудные кровяные выделения из половых путей, прыщи, и редко депрессии.
Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормонов
Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона
Ингибиторы ароматазы
Хирургическое лечение эндометриоза
Хирургия является золотым стандартом диагностики эндометриоза и является основным компонентом комбинированного лечения. Обычно хирургическое лечение показано пациенткам при хронической тазовой боли, бесплодии, эндометриоидных кистах яичников, неэффективности проводимой консервативной терапии, увеличении размеров образования за период наблюдения.
Целью операции при эндометриозе является максимальное удаление эндометриоидных имплантов при максимальном сохранении функции органов. Более 80% женщин, перенесших операцию, отмечают снижение интенсивности или полное отсутствие боли в течение нескольких месяцев после операции. Тем не менее, есть большая вероятность рецидива боли и самого эндометриоза, если не проводится дополнительная медикаментозная поддержка.
Лапароскопия является одним из способов проведения операции при эндометриозе. Во время лапароскопии врач делает несколько небольших надрезов, чтобы поместить инструменты внутрь брюшной полости. Один из этих инструментов имеет осветительную систему и камеру, которая позволяет врачу видеть органы на экране. Операцию при эндометриозе можно выполнять и с помощью роботической системы ДаВинчи.
Во время операций по поводу эндометриоза важно использовать противоспаечные барьеры для профилактики послеоперационных спаек как дополнительного источника боли.
В связи с частым сочетанием эндометриоза любой локализации с внутриматочной патологией, хирургия эндометриоза часто сочетается с гистероскопией для оценки эндометрия и проверкой проходимости маточных труб, особенно у пациенток с бесплодием.
Кисты яичников. Любое образование в области яичников должно быть удалено, так как нельзя быть уверенным до операции, что образование не является злокачественным. Кроме того, часто при наличии кист яичников появляются проблемы, связанные с ненаступлением беременности, или так называемым эндометриоз-ассоциированным бесплодием.
Эндометриомы яичников. Лечение только хирургическое. Исключение составляют рецидивирующие формы при малых размерах до 3 см. Операция по удалению эндометриомы позволяет подтвердить диагноз, предотвратить осложнения (такие, как разрыв эндометриомы) и тазовые боли.
Что делать после операции по поводу эндометриоза
Оптимальный подход к ведению эндометриоза заключается в комбинированном лечении с учетом возраста, репродуктивных планов, хирургического заключения во время операции, гистологической верификации эндометриоза, овариального резерва перед операцией.
В случае планирования беременности и при распространенном эндометриозе со стадиями 3-4 обычно рекомендуют дальнейшее лечение аналогами гонадотропин-рилизинг-гормонов и консультацию врача-репродуктолога для лечения бесплодия. В длинном протоколе в процессе супрессивной терапии пациентка вступает в программу вспомогательных репродуктивных технологий.
Если пациентка заинтересована в беременности, а стадия заболевания после операции установлена как 1-2, то либо без гормонов, либо с поддержкой второй фазы женщина может планировать беременность при отсутствии других выявленных причин бесплодия. Второй способ с гормональной поддержкой препаратами прогестерона более предпочтителен, опираясь на патогенез заболевания и в соответствии с клиническими рекомендациями.
В случае отсутствия заинтересованности в беременности, возраста до 30 лет и оптимального овариального резерва рекомендуется прием контрацептивов (назначить должен врач). Но если пациентке около 35 лет, или овариальный резерв оценивается с тенденцией к снижению независимо от возраста, лучше провести витрификацию яйцеклеток и эмбрионов, т.е. вступить в программу отсроченного материнства.
Конечно, прием гормональных препаратов требует оценки сопутствующих заболеваний, оценки анамнеза, статуса курения, наследственности, противопоказаний, побочных эффектов и т.д. Поэтому грамотный подход к ведению послеоперационного периода позволяет снизить частоту рецидивов эндометриоза, реализовать ожидания пациентки в плане контроля боли, репродуктивных планов, контрацепции и т.д.
Динамическое наблюдение эндометриоза с правильным мониторингом при сотрудничестве врача с пациенткой – залог сохранения здоровья!
Гонадотропин рилизинг гормона что это
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы)
Журнал: Проблемы репродукции. 2012;(1): 65-70
Баркалина Н. В., Мишиева Н. Г., Абубакиров А. Н. Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2012;(1):65-70.
Barkalina N V, Mishieva N G, Abubakirov A N. GNRH ANTAGONISTS IN ASSISTED REPRODUCTION (A REVIEW). Russian Journal of Human Reproduction. 2012;(1):65-70.
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
Обсуждается современное место антагонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ант-ГнРГ) в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Кратко освещаются используемые схемы стимуляции функции яичников с ант-ГнРГ, их место в клинической практике и пути повышения эффективности лечения.
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России, Москва
Антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ант-ГнРГ) используются в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для профилактики преждевременного пика эндогенного ЛГ с конца 90-х годов ХХ века.
Механизм действия этого класса препаратов основан на их способности конкурентно взаимодействовать с гипофизарными рецепторами ГнРГ и благодаря большей аффинности блокировать его эффекты. На фоне назначения ант-ГнРГ происходит немедленное подавление гипофизарной продукции гонадотропинов, в отличие от агонистов ГнРГ(а-ГнРГ), вызывающих состояние десенситизации гипофиза лишь после предварительной «фазы активации» продолжительностью не менее 7—10 дней, во время которой происходит резкий выброс в кровь ФСГ и ЛГ [1, 2]. Именно поэтому для достижения требуемого клинического эффекта — подавления преждевременного пика эндогенного ЛГ — ант-ГнРГ вводятся кратковременно в фолликулярную фазу стимулированного цикла, а а-ГнРГ начинают применяться либо в лютеиновую фазу цикла, предшествующего циклу стимуляции (длинный протокол с а-ГнРГ), либо со 2—3-го дня цикла стимуляции функции яичников в программе ЭКО (короткий протокол с а-ГнРГ).
Первое поколение ант-ГнРГ было синтезировано в начале 70-х годов ХХ века. Столь длительный срок внедрения этих препаратов в клиническую практику объяснялся тем, что первые ант-ГнРГ отличались крайне высокой липофильностью, а синтезированные позже молекулы вызывали выраженные аллергические реакции из-за активации высвобождения гистамина. Существующие на сегодняшний день и использующиеся в программах ВРТ ант-ГнРГ были разработаны лишь в начале 90-х годов ХХ века, а испытания, необходимые для регистрации этих препаратов для использования в клинической практике, завершились лишь к 1998 г. [2, 3].
С момента появления ант-ГнРГ в распоряжении клиницистов этой группе препаратов начало уделяться большое внимание. В настоящее время не вызывает сомнения, что преимуществами протокола с ант-ГнРГ являются меньшая стоимость лечения ввиду меньшей потребности в гонадотропинах, необходимых для контролируемой стимуляции функции яичников, а также меньшая продолжительность программы и большее удобство для пациенток [4]. Кроме того, протоколы с ант-ГнРГ предоставляют уникальные возможности для профилактики синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), когда в качестве триггера овуляции вводится не человеческий хорионический гонадотропин (чХГ), а а-ГнРГ, что сводит к минимуму риск развития данного тяжелого осложнения [3, 4]. Все эти преимущества объясняют причину все более широкого распространения протоколов с ант-ГнРГ в клинической практике.
Длительное время считалось, что протокол с ант-ГнРГ уступает по клинической эффективности «классическому» длинному протоколу с а-ГнРГ. Так, по данным метаанализа, опубликованного H. Al-Inany и соавт. в 2007 г. [5], в который были включены 27 рандомизированных контролируемых исследований, частота клинической и прогрессирующей беременности в длинном протоколе с а-ГнРГ статистически значимо выше, чем в протоколе с ант-ГнРГ (p=0,02; ОШ 0,82, 95% ДИ 0,68—0,97 и p=0,009; ОШ 0,83, 95% ДИ 0,72—0,95 соответственно). В то же время протокол с а-ГнРГ сопровождается большей продолжительностью стимуляции, требует большей суммарной дозы гонадотропинов и повышает частоту СГЯ тяжелой степени.
Тем не менее на сегодняшний день все большее распространение получает подход, при котором для стимуляции функции яичников в первом по счету («пробном») цикле ЭКО у пациенток с исходно хорошими шансами на наступление беременности (возраст до 35 лет, базальная концентрация ФСГ 10 МЕ/мл и/или диаметр фолликулов в яичнике >12 мм, и/или концентрацию эстрадиола в плазме крови >150 пг/мл. Оценку ответа яичников начинали с 3-го дня гонадотропной стимуляции. Результаты исследования показали, что частота преждевременного пика эндогенного ЛГ в гибком протоколе с ранним назначением ант-ГнРГ (с 3—6-го дня гонадотропной стимуляции) и в классическом фиксированном протоколе (ант-ГнРГ с 6-го дня стимуляции) статистически не различается.
Протоколы стимуляции функции яичников с ант-ГнРГ: пути повышения эффективности лечения
Удобство, простота и меньшая стоимость протоколов стимуляции функции яичников с ант-ГнРГ заставляет искать пути повышения их эффективности.
Одна из распространенных гипотез, объясняющих снижение частоты наступления беременности в программах ЭКО с ант-ГнРГ, — преждевременная лютеинизация фолликулов, клиническим отражением которой является повышение концентрации прогестерона в сыворотке крови в день введения чХГ более 1,5—1,6 нг/мл. По данным разных авторов [12], частота преждевременной лютеинизации в циклах с ант-ГнРГ варьирует от 13 до 71%.
Впервые феномен преждевременной лютеинизации был описан в начале 90-х годов ХХ века в протоколах с а-ГнРГ [13]. Позднее в литературе [14—16] появились первые сообщения об обратной зависимости между концентрацией прогестерона в день введения чХГ и частотой наступления беременности в программе ЭКО, что послужило толчком к более детальному изучению этого феномена.
До недавнего времени отсутствовала общепринятая точка зрения относительно частоты и патогенеза преждевременной лютеинизации фолликулов в программе ЭКО, а также клинической значимости данного состояния. Причиной этого была крайняя разнородность существующих данных: в проведенных исследованиях использовались разные «пороговые» концентрации прогестерона, превышение которых трактовалось как преждевременная лютеинизация (от 0,8 до 2,0 нг/мл); некоторые авторы в качестве маркера преждевременной лютеинизации использовали определенное соотношение концентрации прогестерона и эстрадиола, в исследования включались разнообразные и плохо сопоставимые между собой группы больных, применялись разные протоколы стимуляции функции яичников [12].
В 2010 г. E. Bosch и соавт. [17] опубликовали результаты крупного обсервационного исследования ретроспективной когорты с суммарным объемом выборки 4032 женщины. Цель исследования — оценка связи между концентрацией прогестерона в день введения чХГ в программах ЭКО и частотой прогрессирующей беременности. Все пациентки проходили лечение в программах ЭКО или ЭКО+ИКСИ (протоколы с а- и ант-ГнРГ). Исследователи убедительно показали, что повышение концентрации прогестерона в сыворотке крови в день введения чХГ более 1,5 нг/мл связано с резким снижением частоты прогрессирующей беременности, независимо от использованного протокола стимуляции. Частота прогрессирующей беременности у женщин с концентрацией прогестерона в день введения чХГ ≤1,5 нг/мл была статистически значимо выше, чем у женщин с концентрацией прогестерона в день введения чХГ >1,5 нг/мл (31,0 и 19,1%; p = 0,00006).
Объяснением более низкой частоты наступления беременности в циклах, где отмечается феномен преждевременной лютеинизации фолликулов, служат результаты недавно завершенных исследований, показавших влияние высоких концентраций прогестерона в позднюю фолликулярную фазу цикла на состояние рецептивности эндометрия.
E. Labarta и соавт. [18] с помощью функционального геномного анализа биоптатов эндометрия, полученных на 7-й день после введения чХГ у 12 здоровых доноров ооцитов, продемонстрировали, что при повышении концентрации прогестерона в сыворотке крови в день введения чХГ >1,5 нг/мл изменяется экспрессия не менее чем 140 генов, из которых 64 экспрессируются более активно, а 76 — менее активно. Эти гены отвечают за клеточную адгезию, процессы развития, иммунные и другие процессы, необходимые для формирования функционально адекватного эндометрия. Авторы также отметили изменение характера экспрессии 13 из 25 исследовавшихся генов, которые являются непосредственными маркерами рецептивности эндометрия.
Сходные результаты были получены в исследовании R. Li и соавт. [19]. При экспрессии генов в биоптатах слизистой полости матки, полученных на 6-й день после трансвагинальной пункции яичников у 19 пациенток в программах ЭКО без переноса эмбрионов в полость матки, было выявлено изменение рецептивности эндометрия у женщин с высокой концентрацией прогестерона в сыворотке крови в день введения ХГ. Авторы акцентировали внимание на том, что преждевременная лютеинизация фолликулов приводит к изменению экспрессии генов остеопонтина и сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) — паракринных медиаторов, доказанно играющих значимую роль в процессе имплантации.
На сегодняшний день все большее число исследователей поддерживают точку зрения, что увеличение концентрации прогестерона в день введения чХГ более 2,0 нг/мл является прогностическим признаком низкой вероятности наступления беременности в данном цикле ЭКО. Ряд авторов [12] у таких пациенток рекомендуют проводить криоконсервацию всех полученных эмбрионов и переносить их в полость матки в следующих менструальных циклах.
Именно понимание важности профилактики преждевременной лютеинизации стало причиной более широкого внедрения в клиническую практику протоколов с ант-ГнРГ, в которых их введение начинают на 4—5-й день гонадотропной стимуляции, независимо от диаметра фолликулов в яичнике. Тем не менее единое мнение об эффективности данной тактики также отсутствует. Некоторые авторы показали, что раннее начало введения ант-ГнРГ (с 4—5-го дня гонадотропной стимуляции) улучшает исходы программ ВРТ [20], в то время как другие исследователи не разделяют эту точку зрения [11].
Один из альтернативных резервов повышения результативности программ ВРТ в протоколах с ант-ГнРГ — оптимизация условий для начала стимуляции функции яичников.
Первые предположения о том, что остаточная активность желтого тела, сохранившегося в яичнике от предыдущего менструального цикла, оказывает влияние на параметры ответа яичников на стимуляцию и качество получаемых ооцитов, были высказаны при изучении параметров фолликулогенеза в коротких протоколах с а-ГнРГ. Первоначальный выброс гипофизарных гонадотропинов во время фазы активации в этих протоколах способствовал поддержанию гормонпродуцирующей активности желтого тела и снижал эффективность программ ЭКО ввиду получения ооцитов худшего качества [21—23].
В настоящее время доказано, что высокие концентрации эстрадиола, прогестерона и ЛГ в период начала гонадотропной стимуляции в программе ЭКО в протоколе с ант-ГнРГ неблагоприятно сказываются на качестве получаемых ооцитов и соответственно на частоте имплантации и наступления беременности [12].
Эти наблюдения служат причиной назначения многим женщинам перед вступлением в протокол с ант-ГнРГ комбинированных оральных контрацептивов (КОК) с целью синхронизации созревания фолликулов в цикле стимуляции. Однако недавно были представлены данные, убедительно демонстрирующие, что прием КОК в цикле перед программой ЭКО в протоколе с ант-ГнРГ снижает частоту наступления беременности из-за возможного неблагоприятного влияния гестагенного компонента на рецептивность эндометрия, а также длительного подавления уровня ЛГ, который необходим для правильного течения процесса фолликулогенеза [24]. Эти наблюдения заставили исследователей и клиницистов разрабатывать иные методы, позволяющие оптимизировать условия для начала стимуляции функции яичников.
Одним из широко обсуждаемых сегодня альтернативных подходов является кратковременное назначение ант-ГнРГ в раннюю фолликулярную фазу до начала гонадотропной стимуляции функции яичников. Логическим обоснованием данной тактики является тот факт, что ант-ГнРГ быстро подавляют секрецию гипофизарных гонадотропинов и таким образом гонадотропинзависимую продукцию половых стероидных гормонов. Применение ант-ГнРГ в фолликулярную фазу цикла до начала стимуляции функции яичников может таким образом улучшать условия для проведения стимуляции и получения ооцитов с большим потенциалом развития.
Данная гипотеза нашла подтверждение в рандомизированном контролируемом исследовании J. Younis и соавт. [25], которые, проанализировав параметры ответа яичников на стимуляцию у 53 женщин, показали, что кратковременное назначение ант-ГнРГ в начале стимуляции функции яичников (с 1-го по 3-й день цикла) в программах ЭКО в протоколах с ант-ГнРГ улучшает показатели мейотического деления и потенциал развития ооцитов, а также статистически значимо увеличивает количество зрелых ооцитов (с 85 до 93%) и частоту оплодотворения в программах ЭКО (69±24 и 85±16%) по сравнению со стандартным «гибким» протоколом с ант-ГнРГ.
Эти результаты подтолкнули исследователей к поиску критериев раннего назначения ант-ГнРГ. В этой связи недавно появилось предположение, что в качестве маркера неблагоприятных условий для начала стимуляции функции яичников по протоколу с ант-ГнРГ является повышение концентрации прогестерона на 2-й день цикла более 1 нг/мл, что указывает на остаточную активность желтого тела, сохранившегося в яичнике от предыдущего менструального цикла. В пользу этой теории свидетельствуют результаты работы Y. Tang и соавт. [26], продемонстрировавшие, что повышение концентрации прогестерона более 3 нг/мл на 4-й день цикла в программе ЭКО статистически значимо снижает частоту имплантации с 26,5 до 14,1%, а частоту наступления беременности с 44,4 до 24,6%.
В то время как тактика ведения данного контингента больных в длинном протоколе не представляет трудностей и заключается в продолжении введения а-ГнРГ до момента более глубокого подавления стероидогенеза в яичниках, стратегия лечения в протоколе с ант-ГнРГ требует дальнейшего изучения.
Представляется актуальным начинать стимуляцию функции яичников с кратковременного назначения ант-ГнРГ (2—4-й день цикла) с последующим переходом к стандартной стимуляции гонадотропинами по фиксированному протоколу с ант-ГнРГ с 5-го дня цикла. Ожидается, что такой модифицированный протокол будет способствовать повышению частоты наступления беременности в данной группе больных. К сожалению, судить о предварительных результатах такого подхода к назначению ант-ГнРГ в настоящее время не представляется возможным ввиду того, что исследования в этой области были начаты лишь в конце 2009 г. — начале 2010 г. и большинство из них пока не закончены.
В одном из недавно завершенных исследований C. Blockeel и соавт. [27] проводилась сравнительная оценка частоты наступления беременности в программах ЭКО в модифицированном и стандартном протоколах с ант-ГнРГ у 69 пациенток, разделенных на две группы независимо от концентрации прогестерона в сыворотке крови на 2-й день цикла. Авторы показали, что модифицированный протокол с ант-ГнРГ (раннее назначение ант-ГнРГ со 2-го по 4-й день цикла включительно, до начала гонадотропной стимуляции, далее — стимуляция функции яичников по фиксированному протоколу с ант-ГнРГ) позволяет получить несколько большее число ооцитов при сопоставимой дозе рФСГ, чем в стандартном фиксированном протоколе. Частота прогрессирующей беременности по группам статистически не различалась (42 и 33% соответственно).
В настоящее время в Европе проводится крупное проспективное когортное исследование, в котором оцениваются эффекты от применения ант-ГнРГ при высокой концентрации прогестерона в начале цикла. Планируемый суммарный объем выборки составляет приблизительно 500 женщин. Предварительные результаты показывают, что введение ант-ГнРГ в раннюю фолликулярную фазу цикла перед началом гонадотропной стимуляции в программе ЭКО снижает уровень прогестерона в сыворотке крови, позволяет в более оптимальных условиях провести стимуляцию функции яичников и добиться «удовлетворительной» частоты наступления беременности. Так как окончательные данные пока не опубликованы, более подробные сведения о конкретных результатах отсутствуют [28].
На сегодняшний день протоколы с ант-ГнРГ стали неотъемлемой частью клинической практики. Их появление позволило уменьшить продолжительность этапа стимуляции функции яичников, сделать программы ВРТ более удобными для пациенток, дать возможность врачам проводить профилактику СГЯ путем замены триггера овуляции на а-ГнРГ. Благодаря ант-ГнРГ начал интенсивно развиваться такой вариант программ ВРТ, как ЭКО в модифицированном естественном цикле, на сегодняшний день являющееся в ряде клиник мира стандартом лечения пациенток со сниженным овариальным резервом.
Накопленный опыт применения ант-ГнРГ показывает, что частота наступления беременности в этих протоколах практически сопоставима с таковой в классическом длинном протоколе с а-ГнРГ. Однако опубликованный в 2007 г. H. Al-Inany и соавт. метаанализ 27 рандомизированных исследований опроверг эти наблюдения, демонстрируя меньшую эффективность протоколов с ант-ГнРГ в сравнении с длинным протоколом с а-ГнРГ. Результатами этого метаанализа и руководствовались многие клиницисты, делая выбор в пользу той или иной схемы стимуляции.
Однако в 2011 г. был опубликован обновленный вариант метаанализа той же группы авторов, в который были включены 45 рандомизированных контролируемых исследований с суммарным объемом выборки 7511 женщин. При сравнении эффективности длинного протокола с а-ГнРГ и протокола с ант-ГнРГ статистически значимых различий в частоте рождения живых детей (9 исследований, ОШ 0,86, 95% ДИ 0,69—1,08) и частоте прогрессирующей беременности (28 исследований, ОШ 0,87, 95% ДИ 0,77—1,00) выявлено не было. Отмеченная в более ранней редакции метаанализа тенденция к снижению частоты СГЯ при стимуляции функции яичников в протоколах с ант-ГнРГ сохранялась и при анализе обновленных данных (29 исследований, ОШ 0,43, 95% ДИ 0,33—0,57) [29, 30].
Таким образом, на сегодняшний день эффективность протоколов с ант-ГнРГ нашла подтверждение с позиций доказательной медицины, что может послужить предпосылкой для их еще более широкого внедрения в клиническую практику и, в конечном итоге, сделать программы ВРТ более безопасными и удобными для супружеских пар.
Методы лечения гипогонадизма. Прошлое, настоящее и будущее
Т.В. Шатылко,
К.м.н., уролог, онкоуролог, андролог. Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова (руководитель отделения андрологии и урологии – д.м.н., профессор С.И. Гамидов) (г. Москва)
Темой программы «Час с ведущим урологом» стал мужской гипогонадизм и перспективные методы его лечения. Гость программы Т.В. Шатылко выразил надежду, что единые подходы к диагностике и интерпретированию уровня тестостерона позволят выработать общие взгляды на лечение пациентов с гипогонадизмом.
Как рассказал Тарас Викторович, первым на эту тему в эндокринологии стал эксперимент Бертольда. Арнольд Бертольд, научный куратор зоопарка в Германии, заметил в 1849 г., что кастрированные петухи не дерутся, не поют и не пытаются топтать кур, а их гребень постоянно регрессирует. Ориентируясь на эксперименты Джона Хантера, выполненные в XVIII в., Бертольд выполнял реимплантацию яичек каплунам. При этом обычное поведение петухов восстанавливалось, а гребень снова начинал расти. Экспериментатор пришел к выводу, что «яички влияют на кровь, а кровь влияет на весь организм».
Следующим заявил о себе Шарль Броун-Секар, практиковавший применение тестикулярных экстрактов. В 1889 г. 72-летний ученый выступил перед Парижским биологическим обществом и заявил, что омолодил себя с помощью инъекций экстракта яичек собак и морских свинок. «Во мне произошли радикальные перемены. Полностью вернулась ко мне старая сила. Мои члены решительно вернули себе силу. Что касается способности к интеллектуальному труду, то возврат к моим прежним способностям полностью проявился уже через два или три дня экспериментов», – говорилось в сообщении Броун-Секара в журнале Lancet. Такой результат, скорее всего, объяснялся эффектом плацебо, однако исследователь предпринял одну из первых попыток заместительной гормональной терапии.
В 1920-х гг. Серж Воронов во Франции и другие хирурги по всему свету выполняли трансплантацию яичек, в том числе ксенотрансплантацию. В Советском Союзе Валерий Иванович Шумаков и другие трансплантологи выполняли операции по трансплантации яичка, которые позволяли восстановить уровень тестостерона в крови. Единственная трансплантация яичка, которая привела к восстановлению фертильности, была выполнена Шерманом Силбером в 1970-х гг. Донор и реципиент были однояйцевыми близнецами.
Поиск медикаментозной терапии при гипогонадизме в примитивном виде велся еще в средневековье и Новое время: женщинам из бесплодных пар иногда рекомендовали принимать мочу беременных животных. В 1910 г. Самюэль Джеймс Кроу и Харви Кушинг обнаружили, что без гипофиза половое созревание у животных не происходит. Александр Богданов, проводивший опыты по переливанию крови, предполагал, что химические факторы, присутствующие в донорской крови, могут приводить к омоложению пациента. В 1929 г. Бернхард Зондек открыл «пролан-А» и «пролан-Б», которые сегодня носят названия лютеинизирующего (ЛГ) и фолликуло-стимулирующего (ФСГ) гормонов. Сейчас он известен как человек, предложивший тест на беременность.
Также в 1920-х гг. был популярен препарат «Тестифортан», в состав которого входили экстракт яичек и йохимбин. Через несколько десятилетий в него был добавлен 17-альфа-метилтестостерон. В 1930 г. Леве и Фосс предложили тест для поиска так называемого «андрокинина», который заключался в оценке толщины эпителия семенных пузырьков лабораторных животных. В 1931 г. Альфред Бутенан выделил 15 мг первого мужского полового стероида (андростерон) из 15 тыс. л мочи берлинских полицейских.
Определение гипогонадизма до сих пор регулярно меняется в европейских клинических рекомендациях. Сейчас в них указано, что мужской гипогонадизм – это нарушение, ассоциированное со снижением функциональной активности яичек, сопровождающееся снижением продукции андрогенов и/или нарушением выработки сперматозоидов.
При лечении гипогонадизма предпочтение следует отдавать немедикаментозным методам и прежде всего проводить замену лекарственных препаратов, способных вызывать снижение уровня тестостерона. К ним относятся:
Нужно отметить, что заместительная терапия на сегодня одобрена FDA только для органического гипогонадизма. При функциональном гипогонадизме главным вариантом помощи остается изменение образа жизни. По некоторым данным, одна поведенческая терапия в 85% случаев дает положительный эффект. В частности, снижение массы тела помогает при гипогонадизме, ассоциированном с ожирением. С этой целью могут применяться низкокалорийная диета, физические упражнения и бариатрические операции [1–3]. К примеру, у кроликов с метаболическим синдромом упражнения уменьшали проявления функционального гипогонадизма, но также у них введение тестостерона облегчало выполнение физических упражнений.
Золотым стандартом остается тестостерон-заместительная терапия. Ее цель – поддержание уровня тестостерона в рамках физиологического диапазона, насколько это возможно. Использование неизмененной молекулы тестостерона позволяет добиться плейотропного эффекта по всему спектру активности естественного гормона и его метаболитов: сексуальная функция, либидо, состояние скелета и мышечной ткани, гемопоэз, когнитивная функция и т. д., кроме сперматогенеза.
Возникает вопрос, отчего не использовать тестостерон перорально: он хорошо всасывается в кишечнике и практически полностью метаболизируется печенью. Однако следует помнить, что для того, чтобы создать адекватную концентрацию тестостерона в крови, требуется пероральный прием около 500 мг тестостерона ежедневно. Кроме того, возможны непредсказуемые эффекты метаболитов и даже повреждение печени. Чуть большей переносимостью при пероральном приеме обладает ундеканоат тестостерона. Вместе с тем добавление тяжелой алифатической цепи приводит к тому, что эфир тестостерона всасывается преимущественно в лимфу. Требуется прием 2–4 капсул (25 мг) в день, что приводит к значительным антифизиологичным суточным колебаниям.
Еще одним вариантом пероральной заместительной терапии является прием метилированного тестостерона, или флуоксиместерона. Метильная группа замедляет метаболизм за счет стерического эффекта. Продукт ароматизации метилтестостерона – метилэстрадиол более стабилен, чем нативный эстрадиол, а атом фтора делает флуоксиместерон резистентным к ароматазе [4]. Флуоксиместерон нарушает соотношение активности глюкокортикоидов и минералокортикоидов [5]. В итоге при приеме этого препарата наблюдается выраженное эстрогенное воздействие. Кроме того, он крайне гепатотоксичен и, как следствие, запрещен во многих странах.
Также заслуживают упоминания препараты дигидротестостерона, в частности андростанолон – «чистый» андроген. Трансдермальная биодоступность таких препаратов составляет порядка 10%. Может применяться как гель, так и раствор для внутримышечных инъекций. Препарат практически не обладает анаболической активностью и не ароматизируется. Некоторые эксперты рекомендуют применение геля перед реконструктивными операциями при гипоспадии.
Хороший биодоступностью и стерическим эффектом обладает местеролон. Кроме того, у него низкий потенциал для гепатотоксичности и минимальная анаболическая активность благодаря вытеснению нативного тестостерона из связи с ГСПГ. Ароматизация практически отсутствует. Применение обосновано только при дефиците 5-альфа-редуктазы. Не подходит для полноценной заместительной терапии.
Также заслуживает упоминания дегидроэпиандростерон, DHEA, стероидпредшественник тестостерона и эстрадиола, парциальный агонист AR-рецепторов (при конкуренции с тестостероном и дигидротестостероном фактически работает как антагонист), агонист эстрогеновых рецепторов. DHEA-S, вероятно, обладает самостоятельной функцией как нейростероид. Заслуживает изучения как самостоятельный препарат, но не является альтернативой тестостерону в терапии гипогонадизма.
В тестостерон-заместительной терапии могут применяться букальные и гингивальные системы. Их аппликация производится два раза в день, что обеспечивает равномерный уровень тестостерона. Пациентам следует при ношении таких систем целоваться с осторожностью (возможна передача тестостерона со слюной), помнить о вероятности развития гингивита и смены вкусовых ощущений.
В России такие системы пока недоступны, но можно ожидать их появления в ближайшее время.
Возможно также внутримышечное введение эфиров тестостерона:
Могут применяться и трансдермальные формы. Пластыри не получили большого распространения из-за раздражения кожи и плохой адгезии. Гели более безопасны и удобны, а также позволяют симулировать циркадный ритм секреции тестостерона.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов, заместительная терапия тестостероном позволяет:
Согласно европейским клиническим рекомендациям, актуальным на 2020 г., терапия тестостероном не показана у эугонадных мужчин (сильная рекомендация). Следует использовать терапию тестостероном в первой линии у симптоматических мужчин с гипогонадизмом и легкой эректильной дисфункцией (сильная рекомендация). При более тяжелых формах эректильной дисфункции необходимо использовать комбинацию ИФДЭ-5 и тестостерона, так как это может привести к лучшим результатам (слабая рекомендация). Для тяжелых депрессивных симптомов и остеопороза рекомендуется применять общепринятые виды лечения (сильная рекомендация). Не следует применять терапию тестостероном для улучшения состава тела, снижения массы тела и улучшения кардиометаболического профиля (слабая рекомендация). Также не рекомендуется применять терапию тестостероном для улучшения когнитивных возможностей, жизненного тонуса и физической силы у пожилых мужчин (сильная рекомендация).
Согласно рекомендациям Американской урологической ассоциации 2018 г., при заместительной терапии нужно титровать дозу тестостерона для достижения уровня в среднем терциле нормального диапазона, 450–600 нг/дл или 15,6– 20,8 нмоль/л (условная рекомендация, доказательность С). Также экзогенный тестостерон не должен назначаться мужчинам в парах, планирующих зачатие (сильная рекомендация, доказательность А). По мнению американских экспертов, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями перед назначением тестостерона должен быть выдержан 3–6-месячный период наблюдения. Кроме того, не следует назначать алкилированные формы тестостерона для перорального применения (умеренная рекомендация, доказательность В). Следует обсуждать с пациентом возможность передачи действующего вещества другим лицам при использовании гелей с тестостероном (сильная рекомендация, доказательность А). У мужчин с дефицитом тестостерона, желающих сохранить фертильность, можно применять ингибиторы ароматазы, хорионический гонадотропин человека, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов или их комбинации (условная рекомендация, доказательность C). Наконец, следует назначать официальные, коммерчески доступные формы тестостерона, когда это возможно (условная рекомендация, доказательность С).
Также американские урологии напоминают о необходимости оценивать, достигнут ли целевой уровень тестостерона, через определенный интервал после инициации терапии. Для геля – через 2–4 недели, для эфиров короткого действия – через 3–4 цикла, для ундеканоата – в середине между планируемым и инъекциями, для альтернативных нестероидных препаратов – не ранее чем через 4 недели. При этом уровень тестостерона на фоне терапии нужно определять каждые 6–12 месяцев. Если через 3–6 месяцев после инициации терапии уровень тестостерона нормализуется, но не отмечается улучшения по симптомам и клиническим проявлениям, нужно обсуждать с пациентом прекращение терапии.
Выделяются три основных клинических симптома «позднего гипогонадизма»: снижение сексуального влечения, отсутствие утренних эрекций и эректильная дисфункция. При сомнительных данных лабораторных анализов на фоне явной клиники гипогонадизма у пожилых мужчин возможен пробный курс тестостерон-заместительной терапии [6].
В качестве альтернативной опции лечения некоторые специалисты рассматривают селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), такие как энкломифен, зукломифен и тамоксифен. Тарас Викторович подчеркнул, что, с его точки зрения, некорректно называть эти препараты антиэстрогенами, так как их фармакодинамика основана не на антиэстрогенной активности. Так, у энкломифена периферической антиэстрогенной активности нет вообще, а у тамоксифена она проявляется только в тканях молочной / грудной железы. Эти препараты часто обладают различным сродством и противоположным действием на Е2-рецепторы в разных тканях (иногда являются агонистами). Таким образом, все многообразие взаимодействий в приделах эндокринной системы нельзя ограничить ложной дихотомией «мужских» и «женских» гормонов.
Еще один вариант – кломицина цитрат (КЦ), представляющий из себя смесь энкломифена и зукломифена. Энкломифен блокирует Е2-рецепторы только в центральной нервной системе. Блокада Е2-рецепторов KNDy-нейронов приводит к нарушению механизма отрицательной обратной связи и активации выброса ЛГ и ФСГ. Стоит отметить, что зукломифен обладает гораздо более длительным периодом полувыведения, чем энкломифен, что серьезно осложняет контроль эффективности лечения.
Через 1 месяц после начала терапии КЦ рекомендуется оценка уровня тестостерона, эстрадиола и ЛГ [7]. Целесообразна также оценка уровня ФСГ и количества сперматозоидов, важен контроль артериального давления. При недостаточной эффективности нужно титрование препарата или его замена с повторной сдачей анализов через 1 месяц. Важно, что, согласно инструкции, период полувыведения препарата составляет 5–7 дней, однако в реальности – 7 ч для энкломифена и порядка 30 дней для зукломифена.
По словам Тараса Викторовича, КЦ – достаточно эффективный, однако непредсказуемый и рискованный препарат. Однозначно присутствует выраженный биохимический ответ. Спермиологический и соматический ответ могут присутствовать, симптоматический ответ под вопросом. Также примерно у 10% пациентов наблюдается парадоксальный ответ на КЦ с переходом к азооспермии и криптозооспермии.
Препарат тамоксифен является пролекарством, не имеет метаболитов с длительным периодом полувыведения, выступает агонистом E2-рецепторов костной ткани и антагонистом E2-рецепторов молочной (грудной) железы и обладает антифибротическим действием, но может назначаться только полностью off label. Парадоксальная реакция на него встречается реже, чем при приеме КЦ.
Всего у модуляторов эстрогеновых рецепторов существует несколько областей применения:
Последние два пункта, однако, Тарас Викторович поставил под вопрос как самостоятельные показания.
Важно иметь ввиду, что у применения SERM существует ряд подводных камней. Прежде всего, это риск парадоксального ответа на терапию. Также стоит вопрос о влиянии на либидо и другие «психологические» симптомы гипогонадизма. Существует большое количество недостаточно описанных побочных явлений, среди которых сперматоррея, гинекомастия и психопатологические явления: есть данные литературы о суицидальных тенденциях во время приема КЦ [8]. В целом эти препараты нельзя рекомендовать для эмпирической терапии.
Следующий доступный класс препаратов – ингибиторы ароматазы. Их механизм действия – торможение конверсии тестостерона в эстрадиол; торможение конверсии андростенедиона в эстрон; снижение концентрации эстрадиола в гипоталамусе с подавлением механизма отрицательной обратной связи; преобладание 5-альфа-редукции тестостерона над ароматизацией. Стероидные ингибиторы ароматазы могут напрямую взаимодействовать с рецепторами к андрогенам.
У ингибиторов ароматазы существует ряд областей применения: