кальция левомефолат для чего

Кальция левомефолат для чего

Родильный дом №26, женская консультация, Москва

Родильный дом №26, женская консультация, Москва

Протективные возможности КОК. Снижение уровня гомоцистеина у женщин репродуктивнового возраста при применении фолатсодержащих КОК (Джес Плюс)

Журнал: Проблемы репродукции. 2017;23(6): 18-23

Баева Н. Г., Филяева Ю. А. Протективные возможности КОК. Снижение уровня гомоцистеина у женщин репродуктивнового возраста при применении фолатсодержащих КОК (Джес Плюс). Проблемы репродукции. 2017;23(6):18-23.
Baeva N G, Filiaeva Iu A. Protective potential of COC. Reduction of homocysteine level in women of reproductive age while taking folate-containing COC (Yaz Plus). Russian Journal of Human Reproduction. 2017;23(6):18-23.
https://doi.org/10.17116/repro201723618-23

Родильный дом №26, женская консультация, Москва

Проведено исследование фолатсодержащего комбинированного орального контрацептива Джес Плюс и обоснованы преимущества его применения.

Родильный дом №26, женская консультация, Москва

Родильный дом №26, женская консультация, Москва

Вопросы контрацепции интересовали человечество с древних времен. Как бы не говорили и писали о вреде аборта, в нашей стране количество абортов продолжает оставаться неприемлемо высоким. По данным В.Е. Радзинского [4], по количеству абортов — около миллиона в год — мы занимаем первое место в мире. Несмотря на достаточную информацию о вреде аборта, тяжелых осложнениях после аборта, доступности различных методов контрацепции, пациентки продолжают обращаться в различные лечебные учреждения для прерывания беременности. Именно поэтому способы, методы и препараты, дающие возможность предохранить от беременности и в то же время при их отмене сохранить возможность реализации репродуктивных планов, долго будут занимать умы ученых и исследователей.

После открытия половых гормонов в результате исследований ученых разных стран свершилось чудо — были созданы комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Такие имена ученых, как Хабербладт, Шмидт, Гутенахт, Бикенбах, Павлович, которые стояли у истоков открытия половых гормонов, к сожалению, сейчас известны только узкому кругу акушеров-гинекологов [8]. О Пинкусе, создавшем первую контрацептивную таблетку более 50 лет назад, знают все [8]. Это открыло новую эру контрацепции.

Дальнейшая разработка новых препаратов, различных по дозе эстрогенного и разнообразию гестагенного компонентов, привела к созданию КОК, которые сочетают контрацептивный, лечебный, протективный и косметический эффекты. Появление новых КОК со сниженным содержанием гормонов способствовало снижению частоты побочных эффектов и нежелательных явлений; введение в состав КОК новых гестагенов позволило расширить арсенал лечебных эффектов.

В настоящее время КОК широко используются во всем мире. В странах Европы КОК используют от 30% (Германия), 40% (Нидерланды), 50% (Бельгия и Франция) женщин 15—45 лет [7].

К сожалению, в России, по данным 2008 г., КОК используют только 10,6% женщин репродуктивного возраста, и, за почти 10 последующих лет, этот показатель не очень изменился [1].

Безусловно, правильный подбор КОК, с учетом индивидуальных показаний, всех положительных свойств и возможных противопоказаний, является задачей акушера-гинеколога.

Лечебные возможности КОК очень широкие. КОК используют для лечения различных гинекологических заболеваний:

— синдрома предменструального напряжения;

— эндометриоза (вторая линия);

— гиперпластических процессов эндометрия;

— дисфункциональных маточных кровотечений;

— синдрома поликистозных яичников;

— функциональных кист яичников;

— овуляторных болей [7].

Последнее время уделяется большое внимание протективным возможностям КОК, которые проявляются в снижении риска возникновения следующих заболеваний:

— воспалительных заболеваний органов малого таза;

— доброкачественных заболеваний молочных желез [7].

Дальнейшее изучение и практическое использование КОК возможно позволит выявить и другие лечебные и протективные эффекты.

Гормональные контрацептивы, в силу механизма действия и клинических эффектов входящих в их состав компонентов, позволяют сохранить общее и репродуктивное здоровье женщины. В настоящее время репродуктивное здоровье, возможности его сохранения и реализации являются краеугольным камнем успешного решения демографических задач в стране.

Одним из последних препаратов, созданных BAYER FARMA AG (Германия), является Джес Плюс.

Джес Плюс — микродозированный монофазный пероральный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат, включающий 24 активные гормональные таблетки и 4 неактивные таблетки. В каждой из 28 таблеток содержится кальция левомефолат в дозе 451 мкг. Контрацептивный эффект препарата Джес Плюс осуществляется за счет подавления овуляции и повышения вязкости цервикальной слизи. В состав препарата Джес Плюс входит 20 мкг этинилэстрадиола (микронизированного в форме бетадекс кладрата), 3 мг дроспиринона (микронизированного) и 451мкг кальция левомефолата (микронизированного) [2].

Дроспиренон, содержащийся в препарате Джес Плюс, обладает высоким терапевтическим потенциалом. Антиминералокортикоидное действие дроспиренона способствует предупреждению гормональнозависимой задержки жидкости, что может благоприятно влиять на снижение массы тела и уменьшать вероятность появления периферических отеков, оказывать лечебное действие в отношении синдрома предменструального напряжения.

Антиандрогенная активность дроспиренона способствует уменьшению акне, жирности кожи и волос.

Кислотная форма кальция левомефолата по своей структуре идентична естественному L-5-метилтетрагидрофолату, основной фолатной форме, содержащейся в пище. Средняя концентрация в плазме крови людей, не использующих пищу, обогащенную фолиевой кислотой, составляет около 15 нмоль/л [2].

Левомефолат, в отличие от фолиевой кислоты, является биологически активной формой фолата [2]. Почему же этому соединению уделяется в настоящее время такое большое внимание? Ответ простой и в то же время сложный. Дефицит фолатов других витаминов группы В приводит к накоплению гомоцистеина в организме. Что же такое гомоцистеин?

Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, которая синтезируется в метионин в присутствии фолатов. Гомоцистеин был впервые получен в 1932 г. известным химиком, лауреатом Нобелевской премии Винсентом де Виньо [11]. Ученый назвал новое соединение гомоцистеином за большое сходство его химического строения с уже известным на тот момент цистеином (отличие состоит в дополнительной метиленовой группе — CH₂) [11]. Уже более 80 лет прошло с момента открытия гомоцистеина. За это время его высокое содержание периодически связывали с определенными заболеваниями.

Последние 10—15 лет интерес к гомоцистеину постоянно растет. Об этом говорит большое количество научных работ [3], которые были опубликованы за эти годы. Современная концепция о роли гомоцистеина в развитии заболеваний основана на его системном влиянии на организм и запуске огромного множества патогенетических механизмов. К ним относятся: эндотелиальная дисфункция, нарушение генной экспрессии, протромботический эффект, прямое токсическое действие на нервные клетки и др. [1, 2].

Нельзя не сказать также о гипергомоцистеинемии и, самое важное, акушерских и перинатальных осложнениях. В настоящее время к ним относятся: бесплодие, невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, пороки развития плода, задержка развития плода [3]. При повышенном уровне гомоцистеина существенно повышается риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Причин повышения уровня гомоцистеина много и они самые разные — от врожденных до приобретенных. Одной из главных причин повышения уровня гомоцистеина является дефицит фолатов [3].

По последним данным, прием КОК (фолат-не-содержащих КОК) приводит к повышению уровня гомоцистеина.

Создание КОК, содержащих в своем составе левомефолат (биологически активную форму фолатов), является очередным и очень значимым прорывом научной мысли. Джес Плюс может способствовать нормализации уровня гомоцистеина, профилактике повышения его уровня, что в любой момент, после отмены препарата, создает возможности реализации репродуктивных планов.

Показания к приему Джес Плюс:

— контрацепция, предназначенная, в первую очередь, для женщин с симптомами гормонально-зависимой задержки жидкости в организме;

— контрацепция и лечение умеренной формы акне (acne vulgaris);

— контрацепция у женщин с дефицитом фолатов;

— контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома [2].

Цель настоящего исследования — выявить преимущества препарата Джес Плюс как контрацептивного, лечебного и профилактического средства с учетом правильного сбора анамнеза, обследования, определения показаний и противопоказаний к назначению препарата. Провести лабораторную оценку показателей андрогенного профиля, гемоглобина, железа, гомоцистеина в сыворотке крови в динамике: на начальном этапе, через 3 мес и по окончании исследования — через 6 мес.

Большое внимание уделялось тщательному консультированию пациенток. Консультирование должно играть приоритетную роль при назначении КОК, так как является залогом правильного приема препарата, правильной оценки пациенткой возможных нежелательных явлений и продолжительности приема препарата.

Пациентка должна быть информирована об эффективности препарата, его действии, правильности использования, возможных побочных эффектах, преимуществах препарата в период приема, потенциальных возможностях, а также о быстроте восстановления фертильности. Пациентка должна быть предупреждена, с возникновением каких симптомов и признаков ей следует обратиться к врачу [6].

Необходимость консультирования связана также с тем, что до сих пор бытует мнение о вреде гормональной терапии, о повышении массы тела, нежелательном росте волос, невозможности реализации репродуктивных планов и т. д. Глубокие знания врача, уверенность в беседе с пациенткой, умение ответить на все возникающие вопросы позволяют избежать недопонимания, предрассудков и предубеждений.

В данном исследовании мы в очередной раз убедились в этом: все пациентки принимали препараты в течение исследования, а многие продолжили прием и дальше. При назначении препарата мы опирались (что, безусловно, должно быть обязательным для каждого врача) на медицинские критерии приемлемости методов контрацепции РФ [5].

Актуальность проблемы заключается в возможном благоприятном влиянии Джес Плюса на показатели гомоцистеина.

Задачи исследования — анализ характеристик менструального цикла, лабораторных данных, переносимости и приверженности пациенток приему препарата.

Гипотеза — возможность выявить благоприятное влияние препарата на уровень гомоцистеина.

Материал и методы

Проведена оценка переносимости препарата, регулярности менструального цикла, влияния на уменьшение симптомов предменструального синдрома, дисменорею, улучшение состояния кожи, уменьшение количества акне, жирности кожи лица и волосистой части головы, снижение жирности волос (визуальная оценка акушером-гинекологом и пациенткой).

Лабораторный анализ уровня гомоцистеина, андрогенного профиля, содержания гемоглобина, железа в крови осуществляли на начальном этапе, через 3 мес и по окончании исследования через 6 мес.

Перед назначением КОК каждой пациенткой заполнялся опросник для выявления риска тромбозов.

В группу исследования включена 71 пациентка в возрасте от 18 до 33 лет с нарушениями менструального цикла, синдромом предменструального напряжения, меноррагией, дисменореей, гиперандрогениями различного генеза, андрогензависимыми дерматопатиями, акне с нормальным уровнем андрогенов. В наблюдение были включены только нерожавшие пациентки, т. е. пациентки, не имевшие к началу исследования отягощенного акушерского анамнеза. Также в исследование не включались пациентки с диагнозом синдрома поликистозных яичников. Показатели артериального давления у пациенток колебались от 105/70 до 120/80 мм рт.ст. Изменений во время наблюдения выявлено не было.

К сожалению, было выявлено достаточно много пациенток с вредными привычками (табл. 1). Таблица 1. Возрастные характеристики и вредные привычки женщин, получавших Джес Плюс Пациенток, которые курили от 5 до 15 сигарет в день, со стажем курения от 1 года до 10 лет выявлено 21 (30%). Активное консультирование о вреде курения вообще и для женщины — будущей матери — дало небольшие, но положительные результаты. От курения за период наблюдения отказались 4 (6%) пациентки.

В табл. 2 отражены Таблица 2. Данные лабораторных исследований максимальные отклонения от референсных значений у пациенток. Повышение показателей тестостерона отмечено у 20 (28%) пациенток с дерматопатиями и 8 (11%) с нарушениями менструального цикла. Нормализация показателей тестостерона была достигнута только после 6 мес наблюдения. Все пациентки продолжили прием препарата. Показатели ДГА-сульфата, превышающие референсные значения, были выявлены у 12 (17%) пациенток с дерматопатиями и 7 (10%) с нарушениями менструального цикла. Нормализация показателей через 3 мес была достигнута у 7 (10%) пациенток с дерматопатиями и у 5 (7%) с нарушениями менструального цикла. Через 6 мес лечения у всех пациенток показатели ДГА-сульфата находились в пределах референсных значений.

Обследование на гомоцистеин проведено двукратно, так как данное исследование не включено в систему ОМС. Исследование проводилось из средств пациенток по согласованию с ними. Референсные значения гомоцистеина 5—15 мкмоль/л. В американских рекомендациях еще в 2004 г. были представлены показатели в разных возрастных группах: 4,6—8,1 мкмоль/л в возрастной группе до 30 лет и 4,5—7,9 мкмоль/л в группе 30—59 лет [12]. В рекомендациях 2017 г. отражен показатель менее 7,9 мкмоль/л для всех групп населения [13]. Обеспечение уровня гомоцистеина в пределах референсных значений имеет целью профилактику перинатальных осложнений и сердечно-сосудистых заболеваний.

Как видно из табл. 3, произошло Таблица 3. Распределение пациенток в зависимости от показателей гомоцистеина в динамике снижение уровня гомоцистеина и перераспределение пациенток внутри групп. Выраженное снижение отмечено в 3-й группе: у13 (18%) пациенток показатели гомоцистеина снизились и стали соответствовать показателям 2-й группы. Из 2-й группы 14 (20%) пациенток перешли в 1-ю группу. Из приведенных результатов очевидным является благоприятное влияние препарата Джес Плюс на показатели гомоцистеина: сохранение нормальных показателей и даже снижение в пределах референсных значений у 25 пациенток. После окончания исследования 7 (10%) пациенток с уровнем гомоцистеина от 5 до 8 мкмоль/л решили приступить к реализации репродуктивных планов. Беременность наступила в первые 4 мес после отмены препарата.

Перед назначением Джес Плюс снижение показателей гемоглобина (108—119 г/л; референсные значения 120—141 г/л) зафиксировано у 10 (14%) пациенток, снижение уровня железа в сыворотке крови (6,5—8,94 мкмоль/л; референсные значения 8,95—30,43 мкмоль/л) — у 14 (20%) пациенток. Дополнительная терапия железосодержащими препаратами не проводилась. Контрольные исследования осуществлялись соответственно через 3 и 6 мес. Уровень гемоглобина у всех пациенток соответствовал нормальным показателям через 3 мес и продолжал оставаться в пределах референсных значений через 6 мес. Нормализация уровня железа через 3 мес отмечена у 7 (10%) пациенток и через 6 мес — у всех пациенток.

Обсуждение

Результаты исследования позволяют ответить на вопросы, которые возникают как у практикующего врача акушера-гинеколога, так и у пациентки.

Среди обследованных пациенток у 65 (92%) наблюдались один и два симптома, а у 6 (8%) — три различных патологии, требующей лечения. У 2 (3%) пациенток было сочетание симптомов предменструального синдрома, дисменореи и меноррагии. Сочетание нарушений менструального цикла, дисменореи и андрогензависимой дерматопатии было у 4 (6%) пациенток.

Переносимость, быстрая адаптация. Прием препарата не был отменен ни у одной пациентки. Вместе с тем у 2 (3%) пациенток была отмечена непродолжительная слабая тошнота после приема препарата в течение 2 нед, не требующая дополнительного лечения. Межменструальные скудные кровяные выделения в течение первого менструального цикла от 2 до 8 дней наблюдались у 9 (9%) пациенток.

Нормализация менструального цикла. В группе исследования у 25 (35%) пациенток с нерегулярным менструальным циклом (периодичность от 39 до 137 дней) на фоне лечения с первого же приема препарата продолжительность менструального цикла составила 28 дней у всех пациенток.

Улучшение состояния кожи волос: снижение жирности, уменьшение угревой сыпи (акне). Этот показатель для большинства пациентов был важнейшим, несмотря на наличие другой сочетанной патологии, и наблюдался у 32 (45%) пациенток. Здесь эффект не был таким быстрым. Через 3 курса лечения хороший эффект был отмечен у 9 (13%), умеренное улучшение — у 19 (27%), а 4 (6%) пациентки отметили только снижение жирности кожи и волос. Но через 6 курсов лечения косметический эффект резко изменился в лучшую сторону: 21 (30%) пациентка отметила отсутствие акне, нормальное состояние жирности кожи и волос, достаточно хороший эффект (единичные акне перед менструацией) отметили 10 (14%) пациенток. Слабый эффект у 1 (1,4%) пациентки, видимо, имеет другие причины дерматопатии, требующие дополнительного обследования у других специалистов.

Синдром предменструального напряжения различной степени тяжести наблюдался от 7 до 10 дней до приема препарата у 22 (31%) пациенток. После 3 циклов приема препарата только 5 пациенток предъявляли жалобы на симптомы предменструального синдрома легкой степени в течение 3—5 дней. Через 6 мес такие жалобы сохранились лишь у 1 (1,4%) пациентки.

Дисменорея. Болевой синдром различной степени интенсивности в течение 1—3 дней наблюдался у 21 (28%) пациентки. Мы отметили только тех пациенток, которые использовали для купирования болевого синдрома нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и спазмолитики. Снижение интенсивности болевого синдрома, отказ от спазмолитиков и НПВС были отмечены через 3 мес приема Джес Плюс у 14 (20%) пациенток. После 6 мес приема препарата болевой синдром, требующий приема спазмолитиков, в течение 1 дня сохранился у 1 (1,4%) пациентки.

Меноррагии. Обильные со сгустками менструации длительное время наблюдались у 9 (13%) пациенток. Оценка проводилась по количеству используемых прокладок и размеру сгустков. Уменьшение кровяных выделений до пределов нормы и меньше было отмечено уже через 3 курса приема препарата.

Заключение

Учитывая приведенные данные, является очевидным, что Джес Плюс обладает хорошей переносимостью, безопасностью, высоким лечебным и контрацептивным эффектом. Индекс Перля в группе наблюдения равен 0.

Отмечается хорошо выраженный лечебный эффект при синдроме предменструального напряжения, акне, повышенной жирности кожи, дисменорее, в регуляции менструального цикла, уменьшении менструальной кровопотери и нормализации уровня гемоглобина и сывороточного железа, нормализации андрогенного профиля крови.

Важным фактором является сохранение нормального, а у 25 (35%) пациенток снижение уровня гомоцистеина в пределах референсных значений. Повышения массы тела выявлено не было, а 23 (32%) пациентки отметили снижение массы тела от 1 до 4 кг.

Семь (10%) пациенток с уровнем гомоцистеина от 5 до 8 мкмоль/л решили реализовать репродуктивные планы. Беременность у всех пациенток наступила в период от 1 до 4 мес. Продолжили прием препарата 59 (83%) пациенток, 5 (7%) отменили прием препарата после 6 курсов приема в связи с хорошим лечебным эффектом и отсутствием необходимости контрацепции, но с намерением принимать при необходимости Джес Плюс.

Все эти данные говорят о хороших контрацептивных и лечебных эффектах препарата Джес Плюс, который в наше время имеет широкие горизонты для применения, на что, безусловно, должны обратить заслуженное внимание акушеры-гинекологи. Джес Плюс — препарат, сочетающий лечебные, контрацептивные, протективные свойства.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник

Инструкция по применению ДЖЕС ® ПЛЮС (YAZ ® PLUS)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые; на одной стороне таблетки в правильном шестиграннике выгравировано «Z+».

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.

Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, круглые, двояковыпуклые; на одной стороне таблетки в правильном шестиграннике выгравировано «M+».

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат.

Состав оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172), железа оксид желтый (E172).

Фармакологическое действие

Дроспиренон является аналогом спиронолактона с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием. Эстроген в препарате Джес ® Плюс представлен этинилэстрадиолом.

Не проводилось специальных фармакодинамических исследований препарата Джес ® Плюс.

В ходе двух исследований оценивали эффект комбинации 3 мг дроспиренона / 0.02 мг этинилэстрадиола на подавление овариальной активности, с помощью измерения размера фолликулов при трансвагинальном ультразвуковом исследовании и анализа на содержание гормонов в сыворотке крови (прогестерона и эстрадиола) в течение двух циклов терапии (21-дневный период приема гормон-содержащих таблеток плюс 7-дневный период без таблеток). Подавление овуляции наблюдалось более чем у 90% субъектов, принимавших участие в исследовании.

В одном исследовании сравнивалось действие комбинации 3 мг дроспиренона / 0.02 мг этинилэстрадиола с двумя разными схемами (24-дневный период гормон-содержащих таблеток плюс 4-дневный период без таблеток против 21-дневного периода гормон-содержащих таблеток плюс 7-дневный период без таблеток) на подавление овариальной активности в течение двух циклов терапии. В течение первого цикла терапии овуляция не была отмечена ни у одной из женщин (0/49, 0%), получавших препарат в 24-дневном режиме и наблюдалась у одной женщины (1/50, 2%), получавшей препарат в 21-дневном режиме. После умышленного несоблюдения дозировки (3 пропущенные гормон-содержащие таблетки в течение первых трех дней цикла) во время второго цикла терапии, у 1 женщины (1/49, 2%) при 24-дневном режиме наблюдалась овуляция, по сравнению с 4 женщинами (4/50, 8%) при 21-дневном режиме.

Умеренная форма угрей представляет собой состояние кожи многофакторной этиологии, включая андрогенную стимуляцию выработки кожного сала. В то время как комбинация этинилэстрадиола и дроспиренона повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) и снижает уровень свободного тестостерона, не установлена взаимосвязь между этими изменениями и снижением тяжести угрей на лице у не имеющих других заболеваний женщин, которые имеют это состояние кожи. Влияние антиандрогенной активности дроспиренона на угри неизвестно.

В двух исследованиях оценивалось влияние препарата Джес ® Плюс на уровни фолатов в плазме и фолатов в эритроцитах. Рандомизированное, двойное слепое, с активным контролем, в параллельных группах исследование сравнивало уровни фолатов в плазме и в эритроцитах в течение 24 недель терапии препаратом Джес ® Плюс 0.451 мг левомефолата кальция по сравнению с применением только препарата Джес в популяции жителей США. Фармакодинамическое действие на уровни фолатов в плазме, фолатов в эритроцитах и на профиль циркулирующих метаболитов фолатов оценивался в течение 24 недель терапии с 0.451 мг левомефолата кальция или с 0.4 мг фолиевой кислоты (доза, эквимолярная 0.451 мг левомефолата кальция), в сочетании с 3 мг дроспиренона /0.03 мг этинилэстрадиола (Ярина ® ), за чем следовало 20 недель открытой терапии только препаратом Ярина ® (фаза выведения).

Фармакокинетика

При пероральном приеме дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь максимальная концентрация (C_max) дроспиренона в плазме составляет около 35 нг/мл и достигается примерно через 1-2 ч. Биодоступность колеблется от 76 до 85%. По сравнению с приемом препарата на пустой желудок, прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

После перорального приема наблюдается двухфазное снижение уровня препарата в сыворотке, с периодами полувыведения, соответственно, 1.6±0.7 часа и 27.0±7.5 часа. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), или кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Лишь 3-5% от общей концентрации вещества в сыворотке присутствует в качестве свободного стероида. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение ГСПС не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки. Средний кажущийся объем (V_d) распределения составляет 3.7±1.2 л/кг.

После перорального приема дроспиренон экстенсивно метаболизируется. Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами дроспиренона, образованными вследствие раскрытия лактонного кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренона-3-сульфатом, каждый из которых формируются без участия системы Р450. Дроспиренон метаболизируется в незначительной степени при участии изофермента CYP3А4 и способен ингибировать этот изофермент, а также CYP1А1, CYP2С9 и CYP2С19 in vitro.

Выведение из организма

Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет 1.5±0.2 мл/мин/кг. В неизмененном виде дроспиренон экскретируется только в следовых количествах. Метаболиты дроспиренона экскретируются с фекалиями и мочой в соотношении примерно 1.2 к 1.4. Период полувыведения (T_1/2) при экскреции метаболитов с мочой и фекалиями составляет примерно 40 часов.

Во время лечения циклами, максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке достигается между 7 и 14 днем лечения и составляет приблизительно 60 нг/мл. Отмечалось повышение концентрации дроспиренона в сыворотке примерно в 2-3 раза (за счет кумуляции), что обуславливалось соотношением периода полувыведения в терминальной фазе и интервала дозирования. Дальнейшее увеличение сывороточной концентрации дроспиренона отмечается между 1 и 6 циклами приёма, после чего увеличения концентрации не наблюдается.

Особые популяции пациенток

Влияние почечной недостаточности

Равновесные концентрации (C_ss) дроспиренона в сыворотке у женщин с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) = 50-80 мл/мин) были сравнимы с соответствующими показателями у женщин с нормальной функцией почек (КК>80 мл/мин). У женщин с умеренной почечной недостаточностью (КК = 30-50 мл/мин) сывороточный уровень дроспиренона был в среднем на 37% выше, чем у женщин с нормальной функцией почек. Лечение дроспиреноном хорошо переносилось во всех группах. Прием дроспиренона не оказывал клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке.

Влияние печеночной недостаточности

Дроспиренон хорошо переносится пациентками с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью). Средний период полувыведения дроспиренона, наблюдаемый у добровольцев с умеренными нарушениями функции печени в 1.8 раза больше, чем у добровольцев с нормальной функцией печени. Около 50% уменьшения кажущегося общего клиренса (Сl/f) наблюдалось у добровольцев с умеренными нарушениями печени по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Наблюдаемое снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с умеренными нарушениями печени по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени не имело какой-либо очевидной разницы в значениях концентрации калия в сыворотке крови между двумя группами добровольцев. Даже при сопутствующем лечении сахарного диабета спиронолактоном (два фактора, которые могут предрасполагать пациента к гиперкалиемии) увеличения концентрации калия в сыворотки крови выше верхнего предела нормального диапазона не наблюдалось. Можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью).

Влияние этнических факторов на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола изучали после однократного и многократного ежедневного перорального приема молодыми здоровыми женщинами европеоидной расы и японской национальности. Результаты показали, что этнические различия между ними, не имели клинически значимого влияния на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола.

После приема внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью абсорбируется. C_max после однократного приема внутрь достигается через 1-2 ч и составляет около 88-100 пг/мл. Абсолютная биодоступность в результате пресистемного конъюгирования и метаболизма первого пассажа составляет приблизительно 60%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, тогда как у других субъектов подобных изменений не отмечалось.

Концентрация этинилэстрадиола в сыворотке снижается двухфазно, терминальная фаза характеризуется периодом полувыведения, составляющим приблизительно 24 часа. Этинилэстрадиол весьма в значительной степени, но не специфически, связан с сывороточным альбумином (примерно 98.5%) и вызывает возрастание концентраций ГСПС в сыворотке. Кажущийся объем распределения составляет около 5 л/кг.

Выведение из организма

Этинилэстрадиол практически не экскретируется в неизмененном виде. Метаболиты этинилэстрадиола экскретируются с мочой и желчью в соотношении 4:6. T_1/2 для экскреции метаболитов составляет примерно 1 сутки.

Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения, причем сывороточный уровень этинилэстрадиола увеличивается примерно в 1.4-2.1 раза.

Для фолатов сообщается о двухфазной кинетике с быстрой и медленной фазой. Быстрая фаза, вероятно, отражает кинетику фолатов после однократного приема внутрь 0.451 мг кальция левомефолата, и характеризуется терминальным периодом полувыведения приблизительно 4–5 часов.

Медленная фаза, отражающая метаболизм полиглутаматной формы фолиевой кислоты, имеет среднее время удержания не менее 100 дней. Экзогенные фолаты и кишечно-печеночный цикл фолатов позволяют поддерживать постоянное поступление L-5-метил-ТГФ.

L-5-метил-ТГФ является преобладающей формой фолатов в кровотоке и, соответственно, формой фолата, обычно транспортируемого в периферические ткани для использования в целях клеточного метаболизма. Существует три физиологических механизма транспорта и поглощения L-5-метил-ТГФ разными типами клеток: два опосредованных переносчиками активных транспортных механизма (переносчик редуцированных фолатов и рецептор фолатов) и пассивная диффузия.

L-5-метил-ТГФ является основной транспортной формой фолата в плазме. При сравнении 0.451 мг кальция левомефолата с 0.4 г фолиевой кислотой были обнаружены сходные механизмы метаболизма других важных циркулирующих фолатов. Включению L-5-метил-ТГФ в клеточный метаболизм фолатов предшествует преобразование в L-тетрагидрофолат через реакцию с метионинсинтазой, прежде чем будет достигнуто эффективное полиглутамилирование и удержание в тканях. Коферменты фолата участвуют в трех основных взаимосвязанных метаболических циклах в цитозоле клеток. Эти циклы требуются для синтеза тимидилата и пуринов, предшественников синтеза ДНК и РНК, и для синтеза метионина из гомоцистеина, а также для взаимного преобразования серина и глицина.

Выведение из организма

L-5-метил-ТГФ выводится из организма с мочой в виде неизмененных фолатов и катаболических продуктов, а также выводится с калом через двухфазный кинетический процесс. За быстрым снижением концентрации фолатов и их катаболитов в моче и кале, с T_1/2 несколько часов, следует длительное снижение, с T_1/2 приблизительно 100-360 дней.

Состояния равновесной концентрации для L-5-метил-ТГФ в плазме после приема внутрь 0.451 мг кальция левомефолата достигаются через приблизительно 8-16 недель, в зависимости от концентраций на исходном уровне. В эритроцитах достижение равновесной концентрации является отложенным, в связи с большой продолжительностью жизни эритроцитов, составляющей около 120 дней.

Показания к применению

— Контрацепция и повышение уровней фолатов;

— Контрацепция и лечение умеренной формы угрей у женщин не моложе 14 лет (см. раздел Особые указания);

— Контрацепция и устранение симптомов предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) (см. раздел Особые указания).

Режим дозирования

Как и когда принимать таблетки

Таблетки следует принимать внутрь по порядку, указанному на упаковке, каждый день в одно и то же время, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Принимают по 1 таблетке в день непрерывно в течение 28 дней. Приём таблеток из следующей упаковки начинается сразу после завершения приема таблеток из предыдущей упаковки.

Кровотечение «отмены», как правило, начинается на 2-3 день после начала приема гормон-не содержащих таблеток и может еще не завершиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.

Прием таблеток из первой упаковки препарата Джес ® Плюс

При отсутствии приема гормональных контрацептивов в предыдущем месяце

Прием препарата Джес ® Плюс начинают в 1-й день менструального цикла (т.е. в 1-й день менструального кровотечения). В этот день необходимо принять одну розовую (гормон-содержащую) таблетку, которая промаркирована соответствующим днем недели. Затем следует принимать таблетки по порядку. Препарат Джес ® Плюс начинает действовать сразу же, поэтому нет необходимости в использовании дополнительных барьерных методов контрацепции. Допускается начало приема на 2-5-й день менструального цикла, но в этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презервативы) в течение первых 7 дней приема розовых (гормон-содержащих) таблеток.

При переходе с других комбинированных контрацептивов (КОК, вагинального кольца или контрацептивного пластыря)

Предпочтительно начать прием препарата Джес ® Плюс на следующий день после приема последней гормон-содержащей таблетки из предыдущей упаковки, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или после приема последней гормон-несодержащей таблетки (для препаратов, содержащих 28 таблеток в упаковке). Прием препарата Джес ® Плюс следует начинать в день удаления последнего вагинального кольца или последнего пластыря, но не позднее дня, когда должно быть введено новое кольцо или наклеен новый пластырь.

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены («мини-пили», инъекционные формы, имплантат), или с внутриматочной терапевтической системы с высвобождением гестагена

После аборта (в том числе самопроизвольного) в первом триместре беременности

Начать прием препарата можно немедленно. При соблюдении этого условия дополнительных мер контрацепции не требуется.

После родов при отсутствии грудного вскармливания) или аборта (в том числе самопроизвольного) во втором триместре беременности

Как обращаться с упаковкой препарата Джес ® Плюс

В раскладывающуюся упаковку препарата Джес ® Плюс вклеен блистер, содержащий 24 гормон-содержащие (розовые) таблетки и 4 вспомогательные (светло-оранжевые) таблетки (нижний ряд). Упаковка также содержит блок наклеек, состоящий из 7 самоклеящихся полосок с отмеченными на них названиями дней недели, необходимый для оформления календаря приема. Необходимо выбрать полоску, где первым указан тот день недели, в который начинается прием таблеток. Например, если начало приема таблеток приходится на среду, следует использовать полоску, которая начинается со «Ср.» (см. рис. 1).

Полоску наклеивают вдоль верхней части упаковки так, чтобы обозначение первого дня находилось над той таблеткой, на которую направлена стрелка с надписью «Старт» (рис. 2).

Теперь видно, в какой день недели следует принять каждую таблетку (рис. 3).

Прием пропущенных таблеток

Пропуск вспомогательных светло-оранжевых таблеток можно игнорировать. Однако, пропущенные таблетки следует выбросить, чтобы случайно не продлить период приема вспомогательных таблеток. Следующие рекомендации относятся только к пропуску гормон-содержащих розовых таблеток (таблетки 1-24 в упаковке)

Если опоздание в приеме любой розовой (гормон-содержащей) таблетки составило менее 24 часов, контрацептивная защита не снижается. Женщина должна принять пропущенную таблетку как можно скорее, а следующие принимать в обычное время.

Если опоздание в приеме любой розовой (гормон-содержащей) таблетки составило более 24 часов, контрацептивная защита может быть снижена. Чем больше таблеток пропущено, и чем ближе пропуск таблеток к фазе приема светло-оранжевых (вспомогательных) таблеток, тем выше вероятность беременности.

При этом необходимо помнить

— прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней (пожалуйста, обратите внимание на то, что рекомендуемый интервал приема светло-оранжевых (вспомогательных) таблеток составляет 4 дня);

— для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы требуется 7 дней непрерывного приема гормон-содержащих (розовых) таблеток.

Соответственно, если опоздание в приеме гормон-содержащих (розовых) таблеток составило более 24 часов, можно рекомендовать следующее

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки необходимо принимать в обычное время. Кроме того, в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив). Если половой контакт имел место в течение 7 дней перед пропуском таблетки, следует учесть возможность наступления беременности.

Женщина должна принять последнюю пропущенную таблетку сразу, как только вспомнит об этом, даже если это означает прием двух таблеток одновременно. Следующие таблетки необходимо принимать в обычное время. При условии соблюдения режима приема таблеток в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, нет необходимости в использовании дополнительных мер контрацепции. В противном случае, а также при пропуске двух и более таблеток, необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции (например, презерватив) в течение последующих 7 дней.

Риск снижения контрацептивной надежности неизбежен из-за приближающейся фазы приема светло-оранжевых (вспомогательных) таблеток. В этом случае необходимо придерживаться следующих алгоритмов

— если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, все таблетки принимались правильно, использовать дополнительные контрацептивные методы нет необходимости. При приеме пропущенных таблеток руководствуйтесь пунктами 1 или 2.

— если в течение 7 дней, предшествующих первой пропущенной таблетке, таблетки принимались неправильно, то в течение последующих 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) и в этом случае следует руководствоваться пунктом 1 для приема пропущенных таблеток.

1. Принять пропущенную таблетку как можно скорее, как только женщина вспомнит об этом (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующие таблетки принимают в обычное время, пока не закончатся розовые (гормон-содержащие) таблетки в упаковке. Четыре светло-оранжевые (вспомогательные) таблетки следует выбросить и незамедлительно начать прием розовых (гормон-содержащих) таблеток из новой упаковки. Пока не закончатся розовые (гормон-содержащие) таблетки из второй упаковки, кровотечение «отмены» маловероятно, однако могут отмечаться «мажущие» выделения и/или «прорывные» кровотечения.

2. Прервать прием розовых (гормон-содержащих) таблеток из текущей упаковки, затем сделать перерыв на 4 или менее дней (включая дни пропуска таблеток), после чего начать прием препарата из новой упаковки.

Если женщина пропустила прием розовых (гормон-содержащих) таблеток и во время приема светло-оранжевых (вспомогательных) таблеток кровотечение «отмены» не наступило, необходимо удостовериться в отсутствии беременности.

Для удобства данная информация представлена на упаковке в виде следующей схемы

Прием пропущенных таблеток

Допускается принимать не более двух таблеток в один день.

Рекомендации при желудочно-кишечных расстройствах

При тяжелых желудочно-кишечных расстройствах всасывание препарата может быть неполным, поэтому следует принять дополнительные контрацептивные меры.

Если в течение 3-4 часов после приема розовой (гормон-содержащей) таблетки произойдет рвота или диарея, следует ориентироваться на рекомендации при пропуске таблеток. Если женщина не хочет менять свою обычную схему приема и переносить начало менструации на другой день недели, дополнительную розовую (гормон-содержащую) таблетку следует принять из другой упаковки.

Прекращение приема препарата Джес ® Плюс

Прием препарата Джес ® Плюс можно прекратить в любое время. Если женщина не планирует беременность, следует рассмотреть использование других методов контрацепции. Если планируется беременность, следует просто прекратить прием препарата Джес ® Плюс, дождаться естественного менструального кровотечения, и уже потом пытаться забеременеть. Это поможет более точно рассчитать срок беременности и время родов.

Отсрочка начала менструальноподобного кровотечения

Чтобы отсрочить наступление кровотечения «отмены» следует пропустить прием 4 светло-оранжевых (вспомогательных) таблеток из текущей упаковки и начать прием розовых (гормон-содержащих) таблеток из следующей упаковки препарата Джес ® Плюс. Если Вы приняли все 24 розовые таблетки из второй упаковки, в этом случае следует принять также и 4 светло-оранжевые таблетки. Только после этого можно начать прием таблеток из новой упаковки. Таким образом, цикл может быть продлен, по желанию, на любой срок, вплоть до 3 недель, в том числе пока не будут приняты все розовые таблетки из второй упаковки. Если вы хотите, чтобы менструальноподобное кровотечение началось раньше, следует прекратить прием розовых таблеток из второй упаковки, выбросить ее и сделать перерыв в приеме всех таблеток не более чем на 4 дня, а затем начать прием таблеток из новой упаковки. В этом случае менструальноподобное кровотечение начнется примерно через 2-3 дня после приема последней розовой таблетки из второй упаковки. Во время приема препарата Джес ® Плюс из второй упаковки могут отмечаться «мажущие» выделения и/или «прорывные» кровотечения в дни приема таблеток.

Изменение дня начала менструальноподобного кровотечения

Если таблетки препарата принимаются в соответствии с рекомендациями, менструальноподобные кровотечения будут примерно в один и тот же день каждые 4 недели. Если Вы хотите изменить день начала менструальноподобного кровотечения, прекратите прием светло-оранжевых таблеток на столько, на сколько дней Вы хотите изменить начало менструальноподобного кровотечения. Например, если Ваш цикл обычно начинается в пятницу, а в будущем Вы хотите, чтобы он начинался во вторник (3 днями ранее), прием таблеток из следующей упаковки нужно начать на 3 дня раньше, чем обычно, то есть не использовать 3 последние светло-оранжевые таблетки из текущей упаковки и начать прием таблеток из следующей упаковки. Чем меньше светло-оранжевых таблеток Вы примете, тем выше вероятность, что менструальноподобное кровотечение не наступит. Во время приема препарата Джес ® Плюс из следующей упаковки могут отмечаться «мажущие» выделения и/или «прорывные» кровотечения.

Применение у отдельных групп пациенток

Эффективность и безопасность препарата Джес ® Плюс в качестве контрацептивного средства изучены у женщин репродуктивного возраста. Применение препарата противопоказано до установления регулярных менструальных циклов.

Джес ® Плюс не показан после наступления менопаузы.

При нарушениях функции печени

Препарат противопоказан к применению у женщин с тяжёлыми нарушениями функции печени.

При нарушениях функции почек

Препарат противопоказан к применению у женщин с тяжёлыми нарушениями функции почек и при острой почечной недостаточности.

Побочные действия

Наиболее распространенные побочные реакции о которых сообщалось в связи с применением препарата Джес®, следующие: тошнота, боль в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения, кровотечения из половых путей неуточненного генеза (более чем у 3% женщин, применяющих препарат по показаниям «Контрацепция» и «Контрацепция и лечение умеренной формы угрей у женщин не моложе 14 лет»); тошнота, боль в молочных железах, нерегулярные маточные кровотечения (более чем у 10% женщин, применяющих препарат по показанию «Контрацепция и устранение симптомов предменструального дисфорического расстройства (ПМДР)»).

Серьезными побочными реакциями являются артериальная и венозная тромбоэмболия.

В пределах каждой группы, выделенной в зависимости от частоты возникновения, побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.

По частоте они разделяются на частые (≥1/100 и 2
Сонливость
Депрессия/подавленное настроениеБессонница АноргазмияНарушения со стороны нервной системыГоловная больГоловокружение ПарестезииНарушения со стороны сосудовМигрень
Повышение артериального давленияОбморок
Носовые кровотечения
Венозная или артериальная тромбоэмболия*Нарушения со стороны сердцаТахикардияНарушения со стороны органа зренияКонъюнктивит
Сухость слизистой оболочки глаз
Нарушение зренияНарушения со стороны желудочно-кишечного трактаТошнота 1Боли в животе
Рвота
Гастрит
Диарея
Метеоризм
ДиспепсияВздутие живота
Запор
Сухость во ртуНарушения со стороны печени и желчевыводящих путейБоли в правом подреберьеНарушения со стороны иммунной системыАллергические реакцииГиперчувствительностьНарушения со стороны кожи и подкожных тканейАкне
Сыпь
ЗудАлопеция
Гипертрихоз
Экзема
Сухость кожи
Контактный дерматит
Акнеформный дерматозМногоформная эритемаНарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной тканиБоль в спине
Боль в конечностях
Судороги мышцНарушения со стороны половых органов и молочной железыБолезненность молочных желез
Ациклические кровянистые выделения/кровотечения из влагалища 1
Кровотечения из половых путей неуточненного генеза
Отсутствие менструальноподобного кровотеченияФиброзно-кистозная мастопатия
Кандидозный вульвовагинит
Выделения из влагалища
Обильное менструальноподобное кровотечение
Скудные менструальноподобные кровянистые выделения
Редкие менструальноподобные кровотечения
Болезненное менструальноподобное кровотечение
Сухость слизистой влагалища
Патологический результат теста по ПапаниколауГиперплазия молочных желез
Полип шейки матки
Киста яичника
Атрофия эндометрияНарушения со стороны крови и лимфатической системыАнемия ТромбоцитемияОбщие расстройстваАстения
Повышенное потоотделение
Отеки генерализованные или периферическиеНедомогание

Нежелательные явления были кодифицированы с использованием словаря MedDRA (Медицинский Словарь стандартной медицинской терминологии). Различные термины MedDRA, отражающие один и тот же симптом, были сгруппированы вместе и представлены в качестве единственной побочной реакции, во избежание ослабления или размытия истинного эффекта

— «Венозная или артериальная тромбоэмболия» включает в себя следующие нозологические единицы: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия / окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт / инфаркт миокарда / церебральный инфаркт и геморрагический инсульт.

1 Частота случаев в ходе исследований, оценивающих ПМС, была очень частой >10/100.

2 Частота случаев в ходе исследований, оценивающих ПМС, была частой ≥1/100.

Для венозной и артериальной тромбоэмболии, мигрени см. также Противопоказания и Особые указания.

Ниже перечислены побочные реакции с очень редкой частотой возникновения или с отсроченными симптомами, которые, как полагают, могут быть связаны с приемом препаратов из группы КОК (см. также разделы Противопоказания и Особые указания).

• У женщин, применяющих КОК, очень незначительно повышена частота выявления рака молочной железы. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, повышение частоты рака у женщин, применяющих КОК, незначительно по отношению к общему риску возникновения рака молочной железы. Причинно-следственная связь с применением КОК неизвестна.

• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные).

• Гипертриглицеридемия (повышенный риск панкреатита во время приема КОК)

• Повышение артериального давления (АД)

• Состояния, развивающиеся или ухудшающиеся во время приема КОК, но их связь не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; эпилепсия; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом

• У женщин с наследственным ангионевротическим отёком прием эстрогенов может вызывать или усугублять его симптомы

• Нарушения функции печени

• Болезнь Крона, язвенный колит

• Гиперчувствительность (включая такие симптомы как сыпь, крапивница)

Взаимодействие пероральных контрацептивов с другими лекарственными средствами (индукторы ферментов) может привести к «прорывным» кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности (см. раздел Лекарственные взаимодействия).

Противопоказания к применению

Препарат Джес ® Плюс противопоказан при наличии любого из состояний/заболеваний, перечисленных ниже. Если какие-либо из этих состояний/заболеваний развиваются впервые на фоне приёма, препарат должен быть немедленно отменен.

— Состояния, предшествующие тромбозу (в том числе транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;

— Выявленная приобретенная или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);

— Наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза (смотри раздел Особые указания);

— Мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;

— Панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;

— Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;

— Печеночная недостаточность и тяжёлые заболевания печени (до нормализации печёночных проб);

— Тяжёлая и/или острая почечная недостаточность;

— Прием противовирусных препаратов прямого действия, содержащих омбитасвир, паритапревир или дасабувир и их комбинаций (см. раздел Лекарственное взаимодействие);

— Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;

— Выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в том числе половых органов или молочных желез) или подозрение на них;

— Кровотечение из влагалища неясного генеза;

— Беременность или подозрение на неё;

— Период грудного вскармливания;

— Повышенная чувствительность или непереносимость любого из компонентов препарата Джес ® Плюс;

— Препарат Джес ® Плюс содержит лактозу, поэтому противопоказан пациенткам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение при беременности и кормлении грудью

Джес ® Плюс противопоказан при беременности. Если беременность выявляется во время приема Джес ® Плюс, препарат следует сразу же отменить. После отмены Джес ® Плюс следует рекомендовать дополнительный прием фолатов.

Однако обширные эпидемиологические исследования не выявили никакого повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами, получавшими комбинированные пероральные контрацептивы до беременности, или тератогенного действия, когда комбинированные пероральные контрацептивы принимались по неосторожности в ранние сроки беременности, особенно в отношении аномалий сердца и редукционных пороков конечностей.

Существующие данные о результатах приема препарата Джес ® Плюс при беременности ограничены, что не позволяет сделать какие-то выводы о влиянии препарата на течение беременности, здоровье новорожденного и плода. Какие-либо значимые эпидемиологические данные по препарату Джес ® Плюс в настоящее время отсутствуют.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может уменьшать количество грудного молока и изменять его состав, поэтому, их использование не рекомендуется до прекращения грудного вскармливания. Небольшое количество половых стероидов и/или их метаболитов может выводиться с молоком.

Применение при нарушениях функции печени

Препарат противопоказан к применению у женщин с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Применение при нарушениях функции почек

Препарат противопоказан к применению у женщин с тяжёлыми нарушениями функции почек и при острой почечной недостаточности.

Применение у пожилых пациентов

Джес ® Плюс не показан после наступления менопаузы.

Применение у детей

Эффективность и безопасность препарата Джес ® Плюс в качестве контрацептивного средства изучены у женщин репродуктивного возраста. Применение препарата противопоказано до установления регулярных менструальных циклов.

Особые указания

Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР)

Препарат Джес ® Плюс также назначается женщинам для лечения симптомов предменструального дисфорического расстройства (ПМДР) при применении перорального препарата для контрацепции. Эффективность Джес ® Плюс, применяемого для лечения ПМДР на протяжении более трех менструальных циклов, не изучена.

Основные проявления ПМДР, согласно 4-ой редакции «Руководства по диагностике и статистике» (DSM-IV), следующие: выраженное подавленное состояние, беспокойство или напряженность, аффективная лабильность, постоянная гневливость или раздражительность. К другим проявлениям относятся снижение интереса к повседневной деятельности, трудности с концентрацией внимания, упадок сил, изменение аппетита или сна, ощущение потери контроля. Физические симптомы ПМДР следующие: чувствительность молочной железы, головная боль, суставная и мышечная боль, метеоризм и увеличение массы тела. Перечисленные симптомы регулярно появляются в указанном порядке на протяжении лютеинового цикла и проходят через несколько дней после начала менструации; данное расстройство заметно влияет на учебную или производственную деятельность, затрудняет обычную общественную активность и отношения с другими людьми. Диагноз ставится лечащим врачом на основании критериев DSM-IV, симптоматология оценивается проспективно на протяжении по меньшей мере двух менструальных циклов. При постановке диагноза крайне важно исключить другие циклические расстройства настроения.

Эффективность Джес ® Плюс при лечении предменструального синдрома (ПМС) не изучалась.

Препарат Джес ® Плюс назначается для лечения умеренной формы обыкновенных угрей (acne vulgaris) у женщин в возрасте не менее 14 лет, не имеющих противопоказаний к пероральной контрацепции, у которых имела место первая менструация. Применять Джес ® Плюс для лечения акне следует лишь в том случае, если пациентка желает применять пероральный контрацептивный препарат для предупреждения беременности.

Препарат Джес ® Плюс назначается женщинам, выбирающим пероральную контрацепцию в качестве метода контрацепции, для повышения уровня фолатов с целью снижения риска возникновения дефекта нервной трубки плода, в случае если беременность наступает во время приема препарата или сразу после его отмены.

При нарушениях со стороны сердечно-сосудистой системы
Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением КОК и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения) при приёме КОК. Данные заболевания отмечаются редко.

Риск развития ВТЭ максимален в первый год приема КОК. Повышенный риск присутствует после первоначального применения КОК или возобновления применения одного и того же или другого КОК (после перерыва между приемами препарата в 4 недели и более). Данные крупного проспективного исследования с участием 3 групп пациенток показывают, что этот повышенный риск присутствует преимущественно в течение первых 3 месяцев.

Общий риск ВТЭ у женщин, принимающих низкодозированные КОК ( ® Плюс противопоказан (см. раздел Противопоказания).

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального), тромбоэмболии или цереброваскулярных нарушений повышается:
— с возрастом;
— у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);
при наличии:
— ожирения (индекс массы тела более чем 30 кг/м2);
— семейного анамнеза (например, венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретенной предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приема препарата Джес ® Плюс;
— длительной иммобилизации, обширного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травмы. В этих ситуациях необходимо прекратить прием препарата Джес ® Плюс (в случае планируемой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и не возобновлять прием в течение двух недель после окончания иммобилизации. Временная иммобилизация (например, авиаперелет длительностью более 4 часов) может также являться фактором риска развития венозной тромбоэмболии, особенно при наличии других факторов риска;
— дислипопротеинемии;
— артериальной гипертензии;
— мигрени;
— заболеваний клапанов сердца;
— фибрилляции предсердий.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии ВТЭ остается спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболий в послеродовом периоде.

Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.

Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения препарата Джес ® Плюс (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) является основанием для немедленной отмены приема препарата.

К биохимическим показателям, указывающим на наследственную или приобретенную предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу относят: резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что адекватное лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболий при беременности выше, чем при приёме низкодозированных пероральных контрацептивов ® Плюс развивается стойкое клинически значимое повышение АД, следует отменить этот препарат и начать лечение артериальной гипертензии. Приём препарата может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как сообщалось, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приёме КОК, но их связь с приёмом КОК не доказана: желтуха и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном пузыре; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгама; герпес во время беременности; потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи ухудшения течения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита на фоне применения КОК.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отёка экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отёка.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения приёма препарата Джес ® Плюс до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме. Рецидив холестатической желтухи, развившейся впервые во время предшествующей беременности или предыдущего приёма половых гормонов, требует прекращения приёма препарата Джес ® Плюс.

Хотя КОК могут оказывать влияние на инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости в коррекции дозы гипогликемических препаратов у пациенток с сахарным диабетом, применяющих низкодозированные пероральные контрацептивы ( ® Плюс должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия ультрафиолетового излучения.
Фолаты могут маскировать нехватку витамина B12.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований для выявления токсичности при многократном приёме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее, следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований левомефолата кальция для выявления токсичности при многократном приёме доз препарата, а также генотоксичности и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека.

Приём препарата Джес ® Плюс может влиять на результаты некоторых лабораторных тестов, включая показатели функции печени, почек, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию транспортных белков в плазме, показатели углеводного обмена, параметры свертывания крови и фибринолиза. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений. Дроспиренон увеличивает активность ренина плазмы и концентрацию альдостерона, что связано с его антиминералокортикоидным эффектом.

Эффективность препарата Джес ® Плюс может быть снижена в следующих случаях: при пропуске розовых (гормон-содержащих) таблеток, желудочно-кишечных расстройствах во время приема розовых (гормон-содержащих) таблеток или в результате лекарственного взаимодействия.

Частота и выраженность менструальноподобных кровотечений

На фоне приёма препарата Джес ® Плюс в течение первых нескольких месяцев могут наблюдаться нерегулярные (ациклические) кровотечения из влагалища («мажущие» кровянистые выделения и/или «прорывные» маточные кровотечения). Следует применять средства гигиены и продолжать приём таблеток, как обычно. Оценка любых нерегулярных кровотечений должна проводиться после периода адаптации, составляющего приблизительно три цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, следует провести тщательное обследование для исключения злокачественных новообразований или беременности.

Отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения

У некоторых женщин во время приема вспомогательных светло-оранжевых таблеток может не развиться кровотечение «отмены». Если препарат Джес ® Плюс принимался согласно рекомендациям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, при нерегулярном применении препарата Джес ® Плюс и отсутствии двух подряд кровотечений «отмены», приём препарата не может быть продолжен до исключения беременности.

Перед началом или возобновлением применения препарата необходимо ознакомиться с анамнезом жизни, семейным анамнезом женщины, провести тщательное физикальное обследование (включая измерение АД, частоты сердечных сокращений, определение индекса массы тела, обследование молочных желез), гинекологическое обследование, цитологическое исследование шейки матки (тест по Папаниколау), исключить беременность. При возобновлении приема препарата Джес ® Плюс объём дополнительных исследований и частота контрольных осмотров определяются индивидуально, но не реже 1 раза в 6 месяцев.

Необходимо иметь ввиду, что препарат Джес ® Плюс не предохраняет от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путём!

Состояния, требующие консультации врача

• Какие-либо изменения в здоровье, особенно возникновение состояний, перечисленных в разделах «Противопоказания» и «Применение с осторожностью»;

• Локальное уплотнение в молочной железе;

• Одновременный прием других лекарственных препаратов (см. также Лекарственное взаимодействие);

• Если ожидается длительная неподвижность (например, на нижнюю конечность наложен гипс), планируется госпитализация или операция (по крайней мере, за 4 недели до предполагаемой операции);

• Необычно сильное кровотечение из влагалища;

• Пропущена таблетка в первую неделю приёма упаковки и был половой контакт за семь или менее дней до этого;

• Отсутствие очередного менструальноподобного кровотечения два раза подряд или подозрение на беременность (не следует начинать приём таблеток из следующей упаковки до консультации с врачом).

Следует прекратить приём таблеток и немедленно проконсультироваться с врачом, если имеются возможные признаки тромбоза, инфаркта миокарда или инсульта: необычный кашель; необычно сильная боль за грудиной, отдающая в левую руку; неожиданно возникшая одышка, необычная, сильная и длительная головная боль или приступ мигрени; частичная или полная потеря зрения или двоение в глазах; нечленораздельная речь; внезапные изменения слуха, обоняния или вкуса; головокружение или обморок; слабость или потеря чувствительности в любой части тела; сильная боль в животе; сильная боль в нижней конечности или внезапно возникший отёк любой из нижних конечностей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Не сообщалось о случаях неблагоприятного влияния препарата Джес ® Плюс на скорость психомоторных реакций; исследований по изучению влияния препарата на скорость психомоторных реакций не проводилось.

Передозировка

Клинические случаи передозировки гормон-содержащими таблетками препарата Джес ® Плюс отсутствуют. На основании суммарного опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов симптомы, которые могут отмечаться при передозировке гормон-содержащими таблетками, следующие: тошнота, рвота, прорывное кровотечение. Прорывное кровотечение может возникать даже у молодых девушек до наступления менархе при случайном приеме препарата. Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

Кальция левомефолат и его метаболиты идентичны натуральным формам фолатов, содержащимся в продуктах, которые употребляются в пищу ежедневно без явного вреда. Кальций левомефолат в дозах 17 мг/сутки (в 37 раз превышающие дозу кальция левомефолата, содержащуюся в препарате Джес ® Плюс) хорошо переносился после долгосрочного применения до 12 недель.

Лекарственное взаимодействие

Примечание: для определения потенциального взаимодействия следует принимать во внимание инструкцию по применению сопутствующего лекарственного средства

Влияние других лекарственных препаратов на Джес ® Плюс

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться клиренс половых гормонов, что, в свою очередь, может приводить к «прорывным» маточным кровотечениям и/или снижению контрацептивного эффекта.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения лекарственной терапии индукция ферментов может поддерживаться в течение около 4 недель.

Женщинам, которые получают лечение такими препаратами в дополнение к препарату Джес ® Плюс, рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной негормональный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода приема сопутствующих препаратов, а также в течение 28 дней после их отмены. Если период применения барьерного метода контрацепции заканчивается позже, чем розовые (гормон-содержащие) таблетки в упаковке препарата Джес ® Плюс, следует пропустить прием светло-оранжевых (вспомогательных) таблеток и начать прием таблеток из новой упаковки препарата Джес ® Плюс.

Вещества, увеличивающие клиренс препарата Джес ® Плюс (ослабляющие эффективность путем индукции ферментов):

фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный:

Вещества с различным влиянием на клиренс препарата Джес ® Плюс

При совместном применении с препаратом Джес® Плюс многие ингибиторы протеаз ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклиозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут, как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогенов или прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такое влияние может быть клинически выражено.

Вещества, снижающие эффективность кальция левомефолата

Влияние на метаболизм фолатов: некоторые лекарственные препараты снижают концентрацию фолатов в плазме крови и уменьшают эффективность фолатов путем ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы (например, метотрексат, триметоприм, сульфасалазин и триамтерен) или за счет уменьшения абсорбции фолатов (например, холестирамин) или за счет неизвестных механизмов (например, противоэпилептические препараты: карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота).

Вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, итраконазол, вориконазол, флуконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или их обоих.

Было показано, что эторикоксиб в дозах 60 и 120 мг/сутки при совместном приеме с КОК, содержащими 0.035 мг этинилэстрадиола, повышает концентрации этинилэстрадиола в плазме крови в 1.4 и 1.6 раза, соответственно.

Влияние КОК или кальция левомефолата на другие лекарственные средства

КОК могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например, циклоспорин) или снижению (например, ламотриджин) их концентрации в плазме крови и тканях.

In vitro дроспиренон способен слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркерных субстратов, можно заключить, что клинически значимое влияние 3 мг дроспиренона на метаболизм лекарственных препаратов, опосредованный ферментами цитохрома P450, маловероятно.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также необратимым ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2. В клинических исследованиях назначение гормонального контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, не приводило к какому-либо повышению или приводило лишь к слабому повышению концентраций субстратов CYP3A4 в плазме крови (например, мидазолама), в то время как плазменные концентрации субстратов CYP1A2 могут возрастать слабо (например, теофиллин) или умеренно (например, мелатонин и тизанидин).

Фолаты могут изменять фармакокинетику или фармакодинамику некоторых препаратов, влияющих на обмен фолатов, например, противоэпилептических препаратов (фенитоин), метотрексата или пириметамина, что может сопровождаться снижением (в основном, обратимым, при условии увеличении дозы влияющего на обмен фолатов препарата) их терапевтического действия. Назначение фолатов на фоне лечения такими препаратами рекомендуется, главным образом, для снижения токсичности последних.

Совместный прием этинилэстрадиол-содержащих лекарственных средств с противовирусными препаратами прямого действия, содержащих омбитасвир, паритапревир или дасабувир, а также их комбинации связан с более чем 20-кратным увеличением уровней АЛТ в сравнении с верхним пределом нормы у здоровых испытуемых женщин и у женщин, инфицированных гепатитом С (см. раздел Противопоказания).

Другие формы взаимодействия

У пациенток с ненарушенной функцией почек сочетанное применение дроспиренона и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или нестероидных противовоспалительных препаратов не оказывает значимого эффекта на концентрацию калия в плазме крови. Тем не менее, сочетанное применение препарата Джес ® Плюс с антагонистами альдостерона или калийсберегающими диуретиками не изучено. В таких случаях концентрацию калия в плазме крови необходимо контролировать в течение первого цикла приема.

Источник