Форма выпуска, упаковка и состав препарата Капецитовер ®
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, продолговатые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
1 таб.
капецитабин
150 мг
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, продолговатые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
1 таб.
капецитабин
500 мг
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. Оказывает селективное цитотоксическое действие. В ткани опухоли капецитабин превращается в 5-фторурацил под действием тимидинфосфорилазы (опухолевого ангиогенного фактора). Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше, чем в здоровой ткани, поэтому концентрация 5-фторурацила в опухолевой ткани более высокая, чем в здоровой ткани и в плазме.
Как в здоровых, так и в опухолевых клетках 5-фторурацил метаболизируется с образованием 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата и 5-фторуридина трифосфата, которые оказывают цитотоксическое действие.
Показания активных веществ препарата Капецитовер ®
Режим дозирования
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, запор, боли в эпигастрии, диспепсия, сухость во рту, метеоризм, мягкий стул, анорексия, ухудшение аппетита, кандидоз полости рта, гипербилирубинемия, нарушение вкусовых ощущений.
Cо стороны нервной системы: повышенная утомляемость, слабость, выраженная сонливость, головная боль, парестезии, головокружение, нарушения сна, астения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ладонно-подошвенный синдром, дерматит, сухость кожи, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, трещины кожи.
Прочие: усиление слезоотделения, повышение температуры, возможно обезвоживание, уменьшение массы тела, возможны одышка, кашель, боли в конечностях, боли в пояснице, миалгии, кардиотоксическое действие (наиболее вероятно у пациентов с ИБС), отеки нижних конечностей, анемия.
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения капецитабина при беременности не проводилось. В экспериментальных исследованиях показано, что капецитабин обладает фетотоксическим и тератогенным действием. Применение при беременности не рекомендуется. Женщинам детородного возраста в период лечения следует использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли капецитабин с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует оценить ожидаемую пользу лечения для матери и имеющийся риск для ребенка.
Применение при нарушениях функции печени
В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, требуется тщательный контроль врача.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучена.
Применение у пожилых пациентов
В период лечения лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.
Особые указания
В период лечения пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени, обусловленными метастазами в печень, и лицам пожилого возраста требуется тщательный контроль врача.
При умеренной или тяжелой гипербилирубинемии прием капецитабина следует временно прекратить до восстановления значений до легкой степени тяжести.
Безопасность и эффективность применения капецитабина у детей не изучена.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
С осторожностью применять у пациентов, занимающихся потенциально опасными видами деятельности, требующими высокой концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)
Сниженная доза (75 % от начальной дозы)
Сниженная доза (50 % от начальной дозы)
Площадь поверхности тела (м 2 )
Доза – по 1000 мг/м 2 (2 раза в сутки)
Полная доза 1000 мг/м 2
Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)
Сниженная доза (75 % от начальной дозы)
Сниженная доза (50 % от начальной дозы)
Площадь поверхности тела (м 2 )
Условные обозначения: …* использование Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не может обеспечить рекомендуемый режим дозирования. Коррекция дозы в ходе лечения Общие рекомендации Уровень токсичности, вызванный приемом капецитабина, может быть снижен посредством симптоматического лечения и/или изменения дозы (приостановление лечения или сокращение дозы). При сокращении дозы ее уровень не должен повышаться в дальнейшем. Для тех уровней токсичности, которые, по мнению лечащего врача, не представляют собой серьезную угрозу или угрозу жизни пациента, например, алопеция, нарушение вкусовых ощущений, изменения ногтевых пластин, следует продолжить лечение в такой же дозе без сокращения или приостановления лечения. Пациенты, принимающие капецитабин, должны быть проинформированы о необходимости приостановления лечения незамедлительно при появлении токсичности средней или тяжелой степени тяжести. Дозы капецитабина, которые были пропущены вследствие проявлений токсичности, не замещаются. Ниже представлены рекомендуемые изменения в дозировках в связи с токсичностью: Таблица 3. План уменьшения дозировки капецитабина (3-недельного курса лечения или продолжительное лечение)
Изменение дозы в ходе цикла терапии
Коррекция дозы в ходе следующего цикла терапии
Продолжать в той же дозе
Продолжать в той же дозе
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1
SABCS 2018: Капецитабин в адъювантной терапии раннего тройного негативного РМЖ не увеличивает выживаемость. Исследование GEICAM/CIBOMA
Капецитабин в качестве адъювантной терапии не увеличивает безрецидивную (БВ) и общую выживаемость (ОВ) у больных ранним тройным негативным раком молочной железы (ТНРМЖ), которые на первом этапе получили стандартную неоадъювантную химиотерапию, а после были прооперированы. Исключение составили пациенты с небазальным фенотипом опухоли, у которых риск рецидива и смерти сокращается почти наполовину. Таковы результаты исследования 3 фазы GEICAM/CIBOMA, которые были представлены на 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium.
В исследовании приняли участие 876 больных ранним тройным негативным РМЖ. На первом этапе лечения они получили стандартную неоадъювантную химиотерапию, на втором – хирургическое лечение. Пациенты были рандомизированы 1:1 в две группы. Первая получала капецитабин 1000 мг/м 2 дважды в день 1-14 дни каждые 21 день 8 циклов (448 человек), вторая – просто наблюдение (428 человек). Стратификацию проводили на основе режима химиотерапии, количества вовлеченных лимфоузлов и фенотипа (базальный/небазальный в зависимости от цитокератинов 5/6 и статуса EGFR). Средний возраст составил 49 лет; 68,5% были в постменопаузе, 55,5% не имели метастазов в лимфоузлах, у 71,7% был базальный фенотип, 67,5% получили неоадъювантную химиотерапию на основе антрациклинов и таксанов. Первичной конечной точкой была БВ, вторичными – пятилетняя выживаемость и ОВ, а также безопасность.
Медиана наблюдения составила 7,3 года. Уровень 5-летней БВ составил 79,6% и 76,8% в группах капецитабина и наблюдения, результаты не достигли статистической значимости. Такими же были результаты БВ (отношение рисков 0,82; P=0,1353) и ОВ (ОР 0,92; P=0,6228). Подгрупповой анализ показал, что от применения капецитабина значительно выигрывают пациенты с небазальным фенотипом: для БВ отношение рисков составило 0,51 (P=0,0101), для ОВ – 0,48 (P=0,0205). Три четверти пациентов завершили все 8 курсов адъювантной химиотерапии, у 40% пациентов встречались нежелательные явления 3-4 ст. – в основном ладонно-подошвенный синдром (18,8%).
«Мы очень расстроились, когда выяснили, что добавление капецитабина к стандартному лечению не увеличивает значительно БВ или ОВ, – говорит автор исследования Miguel Martín, профессор и глава Medical Oncology Service в Hospital Gregorio Marañón, Universidad Complutense (Мадрид, Испания). – Учитывая, однако, что мы выявили подгруппу пациентов с небазальным фенотипом, которые, как кажется, выигрывают от добавления капецитабина. Кроме того, в пользу капецитабина свидетельствуют результаты исследования CREATE-X, которые показали, что капецитабин значительно снижает риск рецидива и увеличивает ОВ у больных с остаточной опухолью после неоадъювантной химиотерапии. Мы уверены, что пациенты с ТНРМЖ должны получать капецитабин в адъюванте».
«Мы отметили незначительный тренд в пользу капецитабина, но в исследовании было всего 876 пациентов – это означает, что ему не хватит статистической силы выявить небольшие, но клинически значимые различия, – отмечает доктор Martín. – Одной из причин, по которой наши результаты не совпадают с результатами CREATE-X, могут быть различия в популяции: у наших пациентов риск рецидива был гораздо ниже».
Риск рецидива ТНРМЖ обычно высокий: он составляет от 7% до 10% при первой стадии заболевания, 15-20% – при второй стадии и 25-50% – при третьей. В исследовании CREATE-X приняли участие 910 больных с остаточной опухолью после первичного комплексного лечения по поводу раннего РМЖ, часть из них получала капецитабин. У больных ТНРМЖ уровень БВ в группе капецитабина составил 69,8%, в контрольной группе – 56,1% (ОР 0,58), уровень ОВ – 78,8% против 70,3% (ОР 0,52).
Таблетки капсуловидной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой светло-розового с желтоватым оттенком цвета, с гравировкой «6» на одной стороне и «Н» на другой стороне (для дозировки 150 мг).
Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового с желтоватым оттенком цвета, с гравировкой «3» на одной стороне и «Н» на другой стороне (для дозировки 500 мг).
Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й дни не отличаются, в диапазоне терапевтических доз носят дозозависимый характер, за исключением 5-ФУ. AUC 5-ФУ увеличивается к 14 дню на 30–35% и далее не возрастает.
После перорального употребления, капецитабин быстро и тщательно абсорбируется, с последующей конверсией в метаболиты, 5’-DFCR и 5’-DFUR. Применение с пищей снижает уровень капецитабин абсорбации, что оказывает незначительный эффект на площадь под кривой 5’-DFUR, и на площадь под кривой последующего метаболита 5-FU. При дозе 1250 мг/м2 на день 14-й, полученной после приема пищи, пиковая концентрация в плазме крови (Сmax в мг/мл) для капецитабина, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU и FBAL составила 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 соответственно. Время до пиковой концентрации в плазме (Тmax в часах) составило 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34. Площадь под кривой в мг.ч/мл была 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3.
Связывание с белками (с альбумином) препарата, 5’-DFCR, 5’-DFUR и 5-FU составляет 54%, 10%, 62%, и 10%.
Капецитабин сначала метаболизируется печеночной карбоксилэстеразой в 5’-DFCR, которая затем превращается цитизиндезаминазой в 5’-DFUR, расположенной, в основном, в печени и опухолевых тканях. Последующая каталитическая 5’-DFUR активация осуществляется тимидин фосфорилазой (ThyPase). Энзимы, вовлеченные в каталитическую активацию, найдены в тканях опухоли, а так же и в нормальных тканях. Непрерывная энзиматическая биотрансформация капецитабина в 5-FU ведет к более высокому уровню концентрации в тканях опухоли. В случае с колоректальными опухолями, 5-FU поколение в большей части расположено в стромальных клетках опухоли. Принимая во внимание пероральное введение капецитабина пациентам с колоректальным раком, соотношение 5-FU концентрации в колоректальных опухолях к примыкающим тканям составило 3.2 ( варьируется от 0.9 до 8.0). Соотношение 5- FU концентрации в опухоли к плазме составило 21.4 (варьируется от 3.9 до 59.9, n =8), в то время как соотношение в здоровых тканях к плазме составило 8.9 (варьируется от 3.0 до 25.8, n=8). Активность тимидин фосфорилазы в 4 раза больше в первичной колоректальной опухоли, чем в примыкающей нормальной ткани. Тимидин фосфорилаза в большей степени локализуется в стромальных клетках опухоли.
5-FU далее катаболизируется энзимом дигидропиримидин дегидрогеназы (DPD) в намного менее токсичный дигидро-5-фтороурацил (FUH2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидин кольцевую структуру, выпуская 5-фторо-уреидопропионическую кислоту (FUPA). b- уреидопропионаза расщепляет FUPA на а- фторо-аланин (FBAL), который выходит с мочой. Дигидропиримидин дегидрогеназная активность (DPD) является стадией, лимитирующей скорость процесса. Недостаток DPD может привести к увеличению токсичности капецитабина.
Основываясь на фармакокинетическом анализе популяции, который включил пациентов с широким возрастным диапазоном (27-86 лет), и включил 234 (46%) пациента в возрасте 65 лет и старше, было выявлено, что возраст не влияет на фармакокинетику 5′-DFUR и 5-FU. Площадь под кривой FBAL возрастает с возрастным показателем (20% увеличения в возрасте приводит к 15% увеличению площади под кривой FBAL). Вероятно, такое увеличение происходит в результате изменения в ренальной функции.
Основываясь на фармакокинетическом исследовании раковых пациентов со слабой до ярко выраженной почечной недостаточностью, нет никаких доказательств эффекта клиренса креатинина на фармакокинетику интактного препарата и 5-FU. Было обнаружено, что клиренс креатинина влияет на системную экспозицию к 5′-DFUR (35% увеличение площади под кривой, когда клиренс креатинина понижается до 50%) и FBAL (114% увеличение площади под кривой, когда клиренс креатинина падает до 50%). FBAL является метаболитом без антипролиферативной деятельности.
В соответствии с фармакокинетическим исследованием раковых пациентов со слабовыраженной до умеренной печеночной недостаточностью в результате метастаз, биодоступность капецитабина и экспозиция к 5-FU может возрасти, по сравнению с пациентами, у которых нет печеночной недостаточности. Нет фармакокинетических данных на пациентов с серьезной, ярко выраженной печеночной недостаточностью.
Фармакодинамика
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.
Показания к применению
Рак молочной железы
в комбинации с доцетакселом применяется для лечения больных с местно распространенным раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины
в виде монотерапии для лечения больных с местно распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины
в качестве адъювантного лечения больных колоректальным раком (КРР)
в монотерапии и в составе комбинированной терапии для лечения больных метастазирующим колоректальным раком
для лечения больных распространенным раком желудка в качестве терапии первой линии.
Способ применения и дозы
Стандартная дозировка
Таблетки Капецитабин принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.
Рекомендованная доза Капецитабина для монотерапии составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней.
В комбинации с доцетакселом
В комбинации с доцетакселом Капецитабин назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела перед введением доцетаксела с Капецитабином.
В комбинации с цисплатином
В комбинации с цисплатином Капецитабин назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Цисплатин вводят в дозе 80 мг/м2 в 1-й день цикла в виде 2-часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Первая доза Капецитабина принимается вечером в 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня цикла.
Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению цисплатина до начала введения в комбинации с Капецитабином.
В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом
В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом Капецитабин назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Первая доза Капецитабина принимается вечером в 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня. Бевацизумаб вводят 1 раз в 3 недели, в 1-й день 3-недельного цикла в дозе 7,5 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии на протяжении 30-90 минут, затем вводят оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 поверхности тела в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению оксалиплатина до начала введения в комбинации с Капецитабином.
Дозу Капецитабина рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Ниже приведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы Капецитабина, рассчитанные на 1250 мг/м или 1000 мг/м2 поверхности тела.
Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы Капецитабина, рассчитанные на 1250 мг/м2 поверхности тела.
Доза 1250 мг/м2 (два раза в день)
Полная доза 1250 мг/м2
Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером)
вспомогательные вещества для получения ядра балетки массой 190 мг: лактоза безводная 17,6 мг, целлюлоза микрокристаллическая 9,5 мг, кроскармеллоза натрия 9,5 мг, гипромеллоза 1,5 мг, магния стеарат 1,9 мг.
активное вещество: капецитабин 500,00 мг;
вспомогательные вещества для получения ядра балетки массой 620 мг:лактоза безводная 41,9 мг, целлюлоза микрокристаллическая 31,0 мг, кроскармеллоза натрия 31,0 мг, гипромеллоза 9,9 мг, магния стеарат 6,2 мг.
Описание
Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета (дозировка 150 мг) и оранжевого цвета (дозировка 500 мг). На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, антиметаболит
Код АТХ
Фармакодинамика:
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы желудка колоректальным раком раком шейки матки и яичников содержится более высокий уровень тимидинфосфорилазы способной превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в ФУ чем в соответствующих здоровых тканях.
Фармакокинетика:
Для капецитабина 5’-ДФЦТ 5’-ДФУР и ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54% 10% 62% и 10% соответственно.
Какого-либо воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела или паклитаксела (Сmах и AUC) а также воздействия доцетаксела или паклитаксела на фармакокинетику 5’-ДФУР (основного метаболита капецитабина) не обнаружено.
Фармакокинетика в особых клинических группах
Пол наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения индекс общего состояния пациента концентрация общего билирубина сывороточного альбумина активность АЛТ и ACT у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР ФУ и ФБАЛ.
Пациенты с печеночной недостаточностью обусловленной метастатическим поражением печени
У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести обусловленных метастазами клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%) что вероятно обусловлено изменением функции почек.
Фармокинетика капецитабина не зависит от расы.
Показания:
Рак молочной железы
— Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним.
— Адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения;
— терапия метастатического колоректального рака.
— Терапия первой линии распространенного рака желудка.
Противопоказания:
— Гиперчувствительность к капецитабину или любым другим компонентам препарата;
— гиперчувствительность к фторурацилу или производным фторпиримидина в анамнезе;
— установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы) как и для других фторпиримидинов;
— одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина;
— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
— исходное содержание нейтрофилов менее 15 х 10 9 /л и/или тромбоцитов менее 100х10 9 /л;
— тяжелая печеночная недостаточность;
— беременность и период кормления грудью;
— детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);
— в случае наличия противопоказаний к одному из препаратов входящих в состав комбинированной терапии такой препарат применять не следует.
С осторожностью:
— При ишемической болезни сердца (ИБС) почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности возрасте старше 60 лет;
— при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда;
— при дефиците лактазы непереносимости лактозы глюкозо-галактозной мальабсорбции;
— при анемии и стенокардии в анамнезе;
— при гипо- или гиперкальциемии;
— при заболеваниях центральной и периферической нервной системы;
— при сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса.
Беременность и лактация:
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.
Во время терапии капецитабином и как минимум в течение 3 месяцев после ее окончания следует применять надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода.
Способ применения и дозы:
Внутрь запивая водой не позже чем через 30 мин после еды.
По 1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом в комбинации с доцетакселом 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
Колоректальный рак и рак желудка
В составе комбинированной терапии доза препарата Капецитовер должна быть снижена до 800-1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим 7-дневным перерывом или до 625 мг/м 2 2 раза в сутки при непрерывном режиме. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Капецитовер. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина в соответствии с инструкцией по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Капецитовер.
В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Капецитовер составляет 6 месяцев т.е. 8 курсов.
В комбинации с цисплатином
В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом
В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины
По 625 мг/м 2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м 2 1 раз в 3 недели в/в болюсно начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м 2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м 2) должен быть введен в 1-й день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч далее 1 раз в 3 недели.
В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом
Расчет стандартной и сниженной дозы капецитабина для начальной дозы 1250 мг/м 2 или 1000 мг/м 2 (таблицы 1 и 2).
Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы капецитабина для начальной дозы 1250 мг/м 2 рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела
Полная доза 1250 мг/м 2
Число таблеток 150 мг или 500 мг на каждый прием (два раза в сутки утром и вечером)
Сниженная доза (75% от начальной дозы) 950 мг/м 2
Сниженная доза (50% от
начальной дозы) 625 мг/м 2
Площадь поверхности тела (м 2 )
Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы капецитабина для начальной дозы 1000 мг/м 2 рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела
Полная доза 1000 мг/м 2
Число таблеток 150 мг или 500 мг на каждый прием (два раза в сутки утром и вечером)
Сниженная доза (75% от начальной дозы) 750 мг/м 2
Сниженная доза (50% от начальной дозы) 500 мг/м 2
Площадь поверхности тела (м 2 )
Коррекция дозы в ходе лечения
Токсические явления при лечении препаратом Капецитовер можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата Капецитовер (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось снизить нельзя увеличивать ее впоследствии. Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Капецитовер не носит серьезного или угрожающего жизни пациента характера лечение может быть продолжено в начальной дозе без уменьшения или прерывания терапии.
При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой и 3-ей степени применение препарата следует прервать. При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени проведение терапии может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям указанным в таблице 3.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени после чего применение препарата можно возобновить в дозе составляющей 50% от прежней.
Следует немедленно прекратить прием препарата при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата то эти дозы не восполняют.
Терапию капецитабином следует прервать при обнаружении признаков гематологической токсичности 3-ей или 4-ой степени.
Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае развития токсических явлений связанных с его применением.
Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы)
Продолжать в той лее дозе
Продолжать в той же дозе
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
Прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
Полностью прекратить терапию или если врач считает что в интересах пациента продолжать лечение прервать терапию до разрешения до степени 0-1
Полностью прекратить терапию
* Использованы критерии Национального онкологического института Канады (NCIC СТС версия 1). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Меры предосторожности при применении».
Таблица 4. Критерии степеней гематологической токсичности CTC-NCIC (Clinical Trial Centre National Cancer Institute Canada)
Общие рекомендации при комбинированной терапии
В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Капецитовер указанных в таблице 3 и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии если ожидается отсрочка с приемом препарата Капецитовер или другого препарата следует отложить прием всех препаратов до тех пор пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности по мнению врача не связаны с применением препарата Капецитовер то терапию препаратом Капецитовер следует продолжить а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой препарат приходится отменить лечение препаратом Капецитовер можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Капецитовер. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов.
Коррекция дозы в особых случаях
Нарушение функции печени у больных с метастазами в печень
Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и легким или средней степени нарушением функции печени. Однако этих пациентов следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.
Нарушение функции почек
Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин терапию препаратом Капецитовер следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени относятся как к монотерапии так и к комбинированной терапии. Расчёт дозы указан в таблицах 1 и 2.
Безопасность и эффективность препарата Капецитовер у детей не изучалась.
Пациенты пожилого и старческого возраста
Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени связанные с проводимой терапией развивались у пациентов старше 80 лет чаще чем у более молодых.
При применении капецитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести а также нежелательные реакции потребовавшие отмены терапии отмечались чаще чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста.
При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м 2 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в таблице 1. Если нет проявления токсичности доза может быть поднята до 1250 мг/м 2 2 раза в сутки.
Побочные эффекты:
Частота развития побочных реакций изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10) часто (от ≥1/100 до Монотерапия капецитабином
Применение капецитабина в комбинированной терапии
Нежелательные реакции перечисленные при монотерапии могут наблюдаться с большей частотой при применении капецитабина в комбинированной терапии.
Ниже представлены нежелательные реакции которые наблюдались дополнительно к таковым при монотерапии:
Лабораторные и инструментальные данные:
гипербилирубинемия повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) аспартатаминотрансферазы (ACT) щелочной фосфатазы гиперкреатининемия.
В клинических исследованиях и при применении капецитабина регистрировались случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита. Причинно-следственная связь с приемом капецитабина не установлена.
При терапии капецитабином в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами часто (но менее чем у 5% пациентов) сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности (2%) и ишемии/инфаркта миокарда (3%).
Постмаркетинговый опыт применения капецитабина
Во время клинического применения капецитабина обнаружены следующие НЯ редко встречаемые:
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Лечение капецитабином может вызвать развитие диареи иногда тяжелой. Возникновение диареи во время лечения препаратами капецитабина отмечали у 50% больных.
Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать проводя им регидратацию и восстанавливая водно-электролитный баланс при дегидратации. По показаниям как можно раньше рекомендуется принимать стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид).
Кроме указанных побочных реакций монотерапия капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой Побочные реакции в специальных группах пациентов
У пациентов в возрасте ≥ 60 лет получавших монотерапию капецитабином и комбинированную терапию с доцетакселом отмечен повышенный риск частоты возникновения серьезных побочных реакций в сравнении с пациентами в возрасте 2 в сутки при одновременном приеме с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м 2 в сутки) по сравнению с дозой капецитабина 3000 мг/м 2 в сутки при монотерапии.
Особые указания:
Терапию капецитабином проводят под тщательным медицинским контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может развиться у пациентов с анорексией астенией тошнотой рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности в отдельных случаях с летальным исходом особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата капецитабина следует корректировать в соответствии с рекомендациями.
Спектр кардиотоксичностипри лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда стенокардию аритмии остановку сердца сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов страдающих ИБС. Следует соблюдать осторожность у пациентов с клинически значимым заболеванием сердца аритмией и стенокардией в анамнезе.
По данным клинического применения капецитабина выявлено развитие тяжелых кожных реакций таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) в ряде случаев с летальным исходом. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения капецитабина прием препарата следует прекратить и не возобновлять.
При применении капецитабина сообщалось о случаях развития гипо- и гиперкальциемии. Следует соблюдать осторожность у пациентов с гипо- и гиперкальциемией.
Заболевания центральной или периферической нервной системы: следует соблюдать осторожность при применении капецитабина у пациентов с заболеванием центральной или периферической нервной системы например метастазами в головной мозг или нейропатией.
Сахарный диабет или нарушение водно-электролитного баланса: при применении капецитабина у пациентов с сахарным диабетом или нарушением водно-электролитного баланса необходимо проявлять осторожность поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.
Офтальмологические осложнения: следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями глаз в анамнезе с целью мониторинга офтальмологических осложнений (поражения роговицы включая кератит точечный кератит).
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности ассоциированные с ФУ в виде стоматита диареи нейтропении и нейротоксичности обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью ФУ.
Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при применении капецитабина в комбинации с цисплатином поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия превышающая верхнюю границу нормы более чем в 3 раза или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ ACT) превышающее верхнюю границу нормы более чем в 2.5 раза применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении концентрации билирубина и активности «печеночных» трансаминаз ниже указанных пределов.
Применение препарата у пациентов пожилого и старческого возраста
Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет получавших монотерапию капецитабином не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени такие как диарея тошнота и стоматит развивались чаще. У пациентов > 65 лет получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов > 60 лет получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.
Следует соблюдать осторожность при применении капецитабина у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении ФУ частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин).
Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии капецитабином должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени не обусловленной метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью на распределение капецитабина неизвестно.
Обращение с неиспользованным препаратом и препаратом с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Капецитабин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами механизмами. Пациентам у которых возникли такие нежелательные явления как головокружение слабость или тошнота следует воздержаться от управления транспортными средствами механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки покрытые пленочной оболочкой 150 мг и 500 мг.
Упаковка:
10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
60 таблеток (для дозировки 150 мг) и 60 или 120 таблеток (для дозировки 500 мг) в банку из полипропилена или полиэтилена низкого давления с крышкой навинчиваемой.
Условия хранения:
При температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года. Препарат не следует применять по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
ОАО «Верофарм», 308013, г. Белгород, ул. Рабочая, д. 14, Россия
«Мы очень расстроились, когда выяснили, что добавление капецитабина к стандартному лечению не увеличивает значительно БВ или ОВ, – говорит автор исследования Miguel Martín, профессор и глава Medical Oncology Service в Hospital Gregorio Marañón, Universidad Complutense (Мадрид, Испания). – Учитывая, однако, что мы выявили подгруппу пациентов с небазальным фенотипом, которые, как кажется, выигрывают от добавления капецитабина. Кроме того, в пользу капецитабина свидетельствуют результаты исследования CREATE-X, которые показали, что капецитабин значительно снижает риск рецидива и увеличивает ОВ у больных с остаточной опухолью после неоадъювантной химиотерапии. Мы уверены, что пациенты с ТНРМЖ должны получать капецитабин в адъюванте».