карнитиновая недостаточность что это такое
Карнитиновая недостаточность что это такое
Скелетные мыщцы считаются органом метаболизма, в котором происходит метаболизм длинноцепочных жирных кислот в связи с большой массой скелетных мышц и обильным содержанием митохондрий, где и совершается обмен жирных кислот. Наследственные заболевания с нарушением метаболизма липидов и прогрессирующей миопатией — важная, достаточно распространенная и во многих случаях поддающаяся терапии группа заболеваний мышц.
Дефицит мышечного карнитина — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором происходит нарушение транспорта карнитина, поступающего с пищей через слизистую оболочку кишечника. Карнитин поступает в организм с пищей, а также синтезируется в печени и почках из лизина и метионина; он служит облигатным переносчиком жирных кислот со средней и длинной цепью внутрь митохондрий мышц.
По клиническому течению заболевание может проявляться в виде внезапной мышечной слабости или напоминать прогрессирующую мышечную дистрофию с генерализованной проксимальной миопатией и, иногда, с вовлечением мышц лица, глотки и сердечной мышцы. Заболевание обычно дебютирует в позднем детском или подростковом возрасте, дебют может быть отсрочен до взрослого возраста. Заболевание медленно прогрессирует, но в конечном итоге может завершиться летальным исходом.
Активность КФК в крови умеренно повышена. Исследование биоптатов мышц выявляет вакуоли в мышечных волокнах, наполненные жиром, в сочетании с неспецифическими изменениями, позволяющими предположить мышечную дистрофию. Митохондрии могут выглядеть нормальными или измененными. Содержание карнитина в биоптатах мышц снижено, но уровень карнитина в крови в пределах нормы.
Лечение позволяет остановить прогрессирование заболевания и даже приводит к восстановлению мышечной силы, за исключением запущенных стадий болезни. Терапия представляет собой специальную диету с низким содержанием жирных кислот с длинной цепочкой. Терапия кортикостероидами может активировать транспорт жирных кислот. В некоторых случаях специфическая терапия большими дозами L-карнитина перорально позволяет преодолеть интестинальный барьер. У некоторых пациентов улучшение наступает на фоне приема рибофлавина, в некоторых случаях эффективен пропранолол.
Системный дефицит карнитина — заболевание, в основе которого лежит не первичная миопатия, а нарушение синтеза карнитина в почках и печени. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Характерна прогрессирующая проксимальная миопатия. Изменения при мышечной биопсии аналогичны обнаруженным при дефиците мышечного карнитина. Однако мышечная слабость дебютирует в более раннем возрасте и может быть уже при рождении. В некоторых случаях развивается фиброэластоз эндокарда.
Возможны эпизоды острой печеночной энцефалопатии, напоминающей синдром Рейе. Острые эпизоды осложняются гипогликемией и ацидозом.
Концентрация карнитина в крови, а также в мышцах и печени снижена. Сходные клинические проявления могут служить осложнением почечного синдрома Фанкони в связи с чрезмерным выведением карнитина с мочой или в процессе хронического гемодиализа.
Лечение L-карнитином способствует нормализации уровня глюкозы и карнитина в крови, но не приводит к обратному развитию кетоза, ацидоза и улучшению физических (двигательных) возможностей пациента.
Дефицит мышечной карнитинпальмитоилтрансферазы (КПТ) проявляется в виде эпизодов рабдомиолиза, комы и повышения активности КФК в крови; клиническая картина может быть неотличима от синдрома Рейе. КПТ переносит длинноцепочные ацил-КоА-производные на карнитин на наружной поверхности митохондриальной мембраны для транспорта внутрь митохондрии. В связи с непереносимостью физической нагрузки и миоглобинурией заболевание напоминает гликогеноз V и VII типов.
Может быть гипогликемия натощак. Тип наследования аутосомно-рецессивный, аномальный ген расположен на хромосоме 1 в локусе 1р32. Введение вальпроевой кислоты может спровоцировать острый миолиз с миоглобинурией у пациентов с дефицитом КПТ. Необходимо избегать назначения вальпроатов при лечении эпилептических приступов и мигрени у пациентов с дефицитом КПТ.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Коррекция недостаточности карнитина у детей с наследственными заболеваниями обмена веществ
Опубликовано в:
Педиатрическая фармакология 2003 №1(4) Е.А.Николаева, А.Н.Семячкина, Е.С.Воздвиженская, М.Н.Харабадзе, П.В.Новиков
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения РФ
Представлен анализ собственных данных и сведений литературы о формах и причинах недостаточности карнитина у детей. Выявлен низкий уровень общего карнитина в крови у 16 пациентов с наследственной патологией обмена веществ, в том числе впервые установлена недостаточность карнитина у детей с синдромом Марфана и аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа. Продемонстрирована эффективность использования Элькара ® для коррекции дефицита карнитина у детей.
Ключевые слова: карнитин, митохондриальные болезни, органические ацидемии, синдром Марфана, аутоиммунный полиэндокринный синдром I типа
Влияние карнитина на жировой обмен осуществляется также его участием в цитоплазматическом синтезе жирных кислот путем обратного переноса необходимых для этого ацетильных групп митохондриального ацетил-КоА через ми-тохондриальную мембрану в цитоплазму [3].
Значение для организма карнитинзависимых процессов транспорта и окисления жирных кислот становится очевидным в условиях высокого расходования энергетических ресурсов, требующих повышенного катаболизма, то есть при интеркуррентных заболеваниях, усиленных физических или эмоциональных нагрузках, а также при недостаточном питании. После истощения запасов углеводов липиды становятся главным источником синтеза АТФ в организме [2, 4].
Помимо перечисленного, карнитин регулирует отношение ацил-КоА/свободный КоА в митохондриях. Путем связывания ацильного радикала он высвобождает КоА и тем самым активирует интенсивность энергетического метаболизма [5, 6].
Следующая важная функция карнитина заключается в его способности образовывать соединения с различными органическими кислотами, являющимися промежуточными
продуктами окислительных процессов. Данные вещества, которые накапливаются в митохондриях, цитоплазме клеток и в сыворотке крови, оказывают мембранотоксическое действие и ингибируют активность ряда ферментов. Выведение этих токсичных органических соединений из организма происходит через почки в виде ацилкарнитинов [7].
Эндогенное образование карнитина осуществляется в основном клетками печени и почек путем трансформации лизина; донатором метильных групп служит метионин [8]. Источником аминокислот служат белки пищевых продуктов, а также собственные протеины мышечной ткани. Однако эндогенный синтез обеспечивает суточную потребность в кар-нитине лишь приблизительно на 25%. Остальное количество должно поступать с пищей животного происхождения: мясом, рыбой, птицей и молочными продуктами; грудное молоко также содержит карнитин. Подсчитано, что потребность в карнитине у взрослых составляет от 200 до 500 мг/сут, при этом обычное меню обеспечивает поступление около 100-300 мг/сут [9].
Благодаря наличию в своей структуре асимметрического атома углерода, молекула карнитина может существовать в двух изомерных формах: D- или L-стереоизомеров. В природных источниках обнаружен L-карнитин, и только он биологически эффективен. На важность понимания существенных различий между природным L-карнитином, D-карнити-ном и рацемическим D,L-карнитином (карнитина хлорид) было указано в ряде экспериментальных и обзорных работ. На основании многочисленных исследований было сделано два важных вывода:
1) только L-карнитин проявляет биологическую активность
2) D-карнитин негативно влияет на различные стороны метаболизма.
Так, установлено, что D-карнитин препятствует окислению жирных кислот в митохондриях и образованию энергии, конкурентно ингибирует активное усвоение L-карнитина органами и тканями, а также вызывает нарушение биосинтеза L-карнитина в печени, что приводит к его недостаточности в организме, особенно, в скелетных и сердечной мышцах, вызывая миастению и сердечную аритмию. Следовательно, D-карнитин представляет собой не просто неэффективное или биологически инертное вещество, а скорее вредную и потенциально опасную примесь. Именно поэтому уже в середине 80-х годов перестали применять рацемический карнитина хлорид, и в настоящее время во всем мире используются только препараты на основе L-карнитина.
Выделяют первичный и вторичный дефицит карнитина [7, 10].
Первичный дефицит, обусловленный дефектом транспорта карнитина в клетки и ткани, является генетическим детерминированным заболеванием с аутосомно-ре-цессивным типом наследования [2, 11]. Системная форма характеризуется резкой мышечной слабостью и гипотонией, тяжелой кардиомиопатией, жировой дистрофией печени и почек. При мышечной форме у больных наблюдается миопа-тия с накоплением липидов.
Низкое содержание карнитина в тканях у детей с синдромом Ретта, повидимому, обусловлено нарушением процессов биоэнергетики, что проявляется повышенным уровнем лактата и пирувата в крови, активацией перекисного окисления липидов [14, 15]. При синдроме Рейе, манифестирующем на фоне вирусной инфекции, и у больных с эпилептическими синдромами на фоне лечения препаратами вальпроевой кислоты недостаточность карнитина, вероятно, вызвана расстройством метаболизма жирных кислот, высокой почечной экскрецией накапливающихся ацилкарнитинов [16]. Резко выраженный дефицит карнитина характерен для многих форм заболеваний сердца: гипертрофической, дилатационной, гистиоцитарной, диабетической кардиомиопатии, фиброэластоза эндокарда и др., что связано с высокой зависимостью миокардиальных энергетических процессов от липидного метаболизма [9].
Дети раннего возраста особенно чувствительны к недостаточности карнитина. Эндогенные запасы у них быстро истощаются при различных стрессовых ситуациях (инфекционные заболевания, желудочно-кишечные расстройства, нарушения вскармливания). Биосинтез карнитина резко ограничен в связи с небольшой мышечной массой, а поступление с обычными пищевыми продуктами не способно поддержать достаточный уровень в крови и тканях. Недоношенные и дети с малой массой особенно зависят от дополнительного получения карнитина [17].
У детей, страдающих расстройствами питания, рахитом, различными гастроинтестинальными заболеваниями (в том числе целиакией, муковисцидозом и др.) и болезнями почек, отмечается нарушение усвоения карнитина и его потеря через желудочно-кишечный тракт и почечные канальцы. Недостаточность карнитина отмечена у некоторых категорий пациентов, получающих специализированную диетотерапию, ограничивающую прием белковых продуктов, особенно животного происхождения (например, у больных с фенилкетонурией), а также у лиц, придерживающихся вегетарианской диеты [18].
Пациенты и методы
В отделе наследственных и врожденных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ было обследовано 16 детей, страдающих различными формами наследственной патологии: в том числе митохондриальными синдромами Кернса-Сейра (3 ребенка) и Барта (1), нарушением окисления жирных кислот (4), изовалериановой ациде-мией (1), синдромом Марфана (4) и аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа (3). Возраст больных колебался от 3 до 14 лет.
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты проведенного обследования позволили выявить у детей комплекс клинических и лабораторных признаков, которые могли быть обусловлены имеющейся кар-нитиновой недостаточностью. В клиническом статусе у всех пациентов обращала внимание низкая толерантность к физической нагрузке, мышечная слабость и гипотония. У большинства больных отмечались снижение умственной работоспособности, головная боль, нарушение внимания и памяти, поражение сердца (в том числе кардиомиопатия), координа-торные и эндокринные расстройства. У половины пациентов было выявлено отставание физического развития, повторные приступы тошноты и рвоты, нарушение зрения (в том числе пигментный ретинит). У отдельных больных наблюдалось увеличение размеров и нарушение функции печени, тугоухость. Повышенный уровень лактата в крови (2,1-4,4 ммоль/л, норма 1,0-1,7 ммоль/л) был установлен у всех детей.
Таблица. Уровень общего карнитина в крови у больных с генетически детерминированной патологией обмена веществ (n = 16)
Рисунок. Динамика уровня общего карнитина в крови у больных с генетически детерминированной патологией обмена веществ через 4 нед после начала приема Элькара (n = 10).
Таким образом, у всех 16 пациентов с наследственной патологией содержание общего карнитина в крови было низким, хотя степень дефицита оказалась различной. Так, у 1 из 3 больных с митохондриальным синдромом Кернса-Сейра уровень карнитина в крови был лишь немного ниже границы нормы, а у другого ребенка с тем же заболеванием содержание карнитина было резко снижено (см. таблицу).
Помимо оценки клинического статуса больных у 10 детей через 4 нед после назначения Элькара был осуществлен контроль за изменением уровня карнитина в крови (см. рисунок), который показал достоверное его увеличение (в среднем в 3 раза). Среднее содержание общего карнитина в сыворотке крови у больных превысило нижнюю границу нормы, а у отдельных пациентов приблизилось к параметрам контрольной группы.
Увеличение уровня карнитина в крови сочеталось с улучшением состояния и самочувствия детей, снижением утомляемости, уменьшением выраженности миопатического синдрома, улучшением походки и координации движений, прекращением приступов метаболической декомпенсации.
Результаты обследования детей с болезнями обмена жирных кислот, органической ацидемией и митохондриальной патологией, таким образом, подтвердили имеющиеся в литературе сведения о недостаточности карнитина при перечисленных заболеваниях.
Результаты клинического обследования детей с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа, наличие у них резко выраженной утомляемости, миопатических проявлений, мультисистемный характер поражения с вовлечением эндокринной системы, повышенный уровень молочной кислоты в крови заставили проводить дифференциальный диагноз с митохондриальной патологией. Однако у всех 3 больных окончательный диагноз аутоиммунного полиэндокринного синдрома был доказан обнаружением характерной для него генной мутации в локусе 21q22.3.
Таким образом, проведенные исследования доказали наличие недостаточности карнитина при ряде форм наследственных метаболических заболеваний и продемонстрировали высокую эффективность отечественного медикаментозного средства Элькар для коррекции дефицита карнитина. Несомненным достоинством препарата является простота применения, практическое отсутствие противопоказаний и побочных действий. Полученные результаты свидетельствуют, однако, что при большинстве форм генетически детерминированной патологии обмена веществ ликвидация карнитиновой недостаточности требует более длительного применения препарата и наблюдения за больными.
Дефицит карнитина
, MB, BCh, Saint Louis University School of Medicine
Аминокислота карнитин необходима для транспорта длинноцепочечных жирных кислот посредством кофермента (коэнзима) А в митохондрию миоцита, где они окисляются для получения энергии. Карнитин содержится в пищевых продуктах животного происхождения, а также синтезируется в организме.
Причины дефицита карнитина:
неадекватное поступление, например, из-за модных диет, недоступности продуктов, полного парентерального питания
неспособность усвоения из-за дефицита ферментов (например, дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы, метилмалоновая ацидурия, пропионатацидемия, изовалериатемия);
сниженный эндогенный синтез карнитина при тяжелом поражении печени;
Избыточная потеря карнитина при поносе, избыточном диурезе, гемодиализе;
Наследственные патология почек, при которой карнитин усиленно экскретируется из почечных канальцев;
Увеличение потребности в карнитине при кетоцидозе, возрастание потребностей организма в окислении жирных кислот (при таких клинических состояниях, как сепсис или выраженные ожоги, после обширных хирургических вмешательств на желудочно-кишечном тракте)
Снижение уровня карнитина в мышцах из-за нарушения работы митохондрий (например, из-за применения зидовудина)
Использование вальпроата натрия
Дефицит карнитина может быть генерализованным (системным) или может затрагивать главным образом мышцы (миопатический).
Симптомы дефицита карнитина
Симптомы дефицита карнитина и возраст, в котором появляются симптомы, зависят от причины.
Дефицит карнитина может привести к некрозу мышц, миоглобинурии, так называемой липидной миопатии, гипогликемии, жировой болезни печени и гипераммониемии, сопровождающейся болями в мышцах, слабостью, спутанностью сознания и кардиомиопатией.
Диагноз дефицита карнитина
У новорожденных: масс-спектрометрия
У взрослых: уровень ацилкарнитина
У новорожденных детей дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы диагностируется методом масс-спектрометрии. Пренатальный диагноз может быть установлен путем анализа амниотической жидкости (амниотических ворсинчатых клеток).
У взрослых окончательный диагноз дефицит карнитина устанавливается на основании определения уровня ацил-карнитина в сыворотке крови, моче и тканях (в мышцах и печени для системного дефицита; только в мышцах – для миопатической формы дефицита).
Лечение дефицита карнитина
Избегание продолжительного голодания и физических нагрузок
Диета, направленная на причину заболевания
Дефицит карнитина, который развивается из-за неадекватного поступления с пищей, увеличения потребности в нем, избыточных потерь, уменьшения синтеза и (иногда) из-за дефицита ферментов, можно лечить посредством назначения l-карнитина из расчета 25 мг/кг перорально каждые 6 часов.
Все пациенты должны избегать голодания и физических нагрузок. Потребление сырого кукурузного крахмала перед сном препятствует возникновению утренней гипогликемии.
Была ли страница полезной?
Также интересно
Компания MSD и Справочники MSD
Компания «Мерк энд Ко. Инкорпорейтед», Кенилворт, Нью-Джерси, США (известная под названием MSD за пределами США и Канады) является мировым лидером в области здравоохранения и работает над оздоровлением мира. От разработки новых терапевтических методов для лечения и профилактики заболеваний — до помощи нуждающимся людям, мы стремимся к улучшению здоровья и благосостояния во всем мире. Справочник был впервые опубликован в 1899 году в качестве общественной инициативы. Теперь этот ценный ресурс приносит пользу в качестве руководства MSD за пределами Северной Америки. Узнайте больше о наших обязательствах в рамках программы Глобальная база медицинских знаний.
Клиническое использование карнитина
Главы из монографии : «Витаминоподобные соединения l-карнитин и ацетил-l-карнитин: от биохимических исследований к медицинскому применению»
В. М. КОПЕЛЕВИЧ
ФГУП “Государственный научно-исследовательский институт витаминов”, Москва, Россия.
4. Клиническое использование карнитина
Метаболическая роль карнитина была расшифрована в течение последних 30 лет, причем значительная часть наших знаний о его биохимических особенностях и терапевтической эффективности получена из клинических наблюдений за пациентами, страдающими от карнитиновой недостаточности или различных митохондриальных патологий. Основная функция карнитина – энергетическая. Поэтому при снижении его биодоступности или ослаблении активности карнитинзависимых трансфераз нарушается процесс окисления жирных кислот, что, исходя из клинической точки зрения, приводит в наиболее серьезных случаях к опасным для жизни нарушениям в скелетных и сердечной мышцах.
Лечение первичной и вторичной КН долгое время оставалось серьезной проблемой, главным образом в связи с трудностью диагностики КН и нарушений метаболизма карнитина. Однако в последние годы в этом аспекте наметился заметный прогресс и сегодня адекватная диагностика и достаточный клинический опыт лечения пациентов с различными типами КН позволяют эффективно выводить из патофизиологических состояний, связанных с дефицитом карнитина.
Вторичная КН встречается достаточно часто и ее причины, как уже отмечалось, более многообразны. Она наблюдается при некоторых генетически детерминированных нарушениях обмена веществ, в том числе органических ацидемиях, патологии транспорта и окисления жирных кислот, а также аминокислот с разветвленной цепью [38]. В этих случаях низкий уровень карнитина в крови и тканях обусловлен этерификацией значительной части запасов карнитина, что снижает накопление специфических производных ацил-СоА, вызывающих ферментативный дефект. Перенос неметаболизируемого ацильного остатка от СоА к карнитину имеет 2 главных преимущества: 1 – СоАSН становится доступным для других необходимых окислительных метаболических процессов; 2 – производные ацил-СоА большей частью сосредоточены внутри митохондриального матрикса и не способны проникать через мембраны, в то время как эфиры карнитина не только могут выходить из митохондрий, но также выводятся в кровяной поток и, в конечном счете, экскретируются в мочу. Повышенное содержание специфических ацилкарнитинов в плазме или моче может быть характерным диагностическим маркером для некоторых наследственных заболеваний обмена веществ, например изовалериановой или пропионовой ацидемии. Такой анализ должен стать стандартным в клинической практике.
Признаки приобретенного вторичного карнитинового дефицита сходны с метаболическими изменениями, описанными для первичных карнитинзависимых дефектов. Различные приобретенные заболевания или неблагоприятные условия могут сопровождаться нарушениями гомеостаза карнитина. Цирроз печени, гепатит, хроническая почечная недостаточность, диета с низким содержанием карнитина (например молочно-яично-вегетарианская диета), синдром пониженного всасывания, недоношенность плода могут вызвать вторичную КН [39,40]. Повышенное выведение карнитина с мочой и снижение его уровня в тканях наблюдается при почечном тубулярном ацидозе, синдроме Фанкони [28,40], а также в условиях повышенного катаболизма, присутствующего у больных с тяжелыми заболеваниями.
Особо следует отметить вторичную КН у больных, находящихся на долговременном (периодическом) гемодиализе, поскольку при диализе карнитин и большинство его предшественников удаляются из кровеносной системы. Нарушенный синтез карнитина в почках также способствует появлению КН у пациентов с почечной недостаточностью, находящихся на диализе. В ряде исследований было выявлено, что у таких пациентов может быть нормальный уровень карнитина в плазме, но при этом всегда имеется заметный дефицит в мышцах, который проявляется мышечными спазмами, судорогами, астенией. У некоторых пациентов развивается кардиомиопатия (вплоть до сердечной недостаточности), часто отмечается также липопротеинемия и гипертриглицеридемия. Лечение карнитином в большинстве случаев приводит к клиническому и биохимическому улучшению, а также к восстановлению нормальной концентрации различных фракций карнитина в ткани и крови. В ряде исследований было показано, что пероральный прием карнитина значительно повышает показатели гематокрита (с 25,5 до 37,3%), увеличивает количество эритроцитов и концентрацию гемоглобина. Применение карнитина позволяет значительно снизить(более чем на 30%) количество эритропоэтина, принимаемого для поддержания уровня гематокрита в терапии анемии, возникающей у больных на фоне гемодиализа [41]. Фармакологическая коррекция карнитином снижает риск нарушения функций сердечно-сосудистой системы, которое часто наблюдается у пациентов с хроническим гемодиализом. В настоящее время при хроническом и остром гемодиализе рекомендуется назначение карнитина (после процедуры внутривенно вводится от 2 до 4 г), что значительно улучшает качество жизни пациента [42].
Дефицит карнитина в тканях во многих случаях может быть связан с нарушением питания, поскольку его уровень в организме зависит не столько от эндогенного синтеза, сколько от поступления с пищей карнитина и аминокислотных предшественников его биосинтеза, а также некоторых витаминов. Только около 10% общей потребности в карнитине удовлетворяется за счет собственного синтеза в организме. При этом для образования только 1 г карнитина необходимо около 30 г белка в качестве источника двух незаменимых аминокислот — лизина и метионина. Если диета включает в себя слишком малые количества карнитина и белка, то при высоком уровне энергетических потребностей происходит нарушение азотистого баланса. Причинами нарушения поступления карнитина в организм могут быть пониженное питание (голод), синдром нарушенного всасывания (мальабсорбция), заболевания кишечника, приводящие к нарушению всасывания, парентеральное питание и искусственное вскармливание (у новорожденных). Некоторые болезни, стрессы, беременность и кормление грудью, интенсивные физические нагрузки могут значительно повысить потребность в карнитине и требуют дополнительного его поступления за счет питания или потребления карнитинсодержащих препаратов. Нарушение поступления карнитина с пищей, особенно у новорожденных и детей до 3 лет, у которых интенсивность биосинтеза составляет лишь 12% от биосинтеза взрослых, может привести к его дефициту. Недоношенные новорожденные имеют дополнительный риск развития КН, поскольку у них ослаблен процесс реабсорбции карнитина на уровне проксимальных ренальных тубул, а биосинтез карнитина резко ограничен в связи с небольшой мышечной массой. Развитие “функциональной” КН в отдельные периоды жизни явилось патогенетическим основанием назначения карнитина.
Показан высокий анаболический эффект у 20%-го водного раствора карнитина (“Элькар”) при его пероральном применении. В одном из исследований, под наблюдением находились недоношенные дети, в том числе с массой тела при рождении менее 1500 г, у которых отмечалось снижение уровня карнитина. У детей, принимавших указанный препарат, повысился аппетит, происходила ежемесячная прибавка веса и увеличения роста, причем наиболее выраженной она была у детей с массой тела при рождении менее 1000 г. Отмечено повышение двигательной активности и улучшение реакции захвата предметов. Кроме того, достаточный уровень карнитина оказывал поддержку в полноценном развитии легких [43].
В другом исследовании, проведенном также в России, было отмечено, что “Элькар” способствует прибавке веса и у детей доношенных, но родившихся с малой массой тела (менее 2500 г). При этом также повышался коэффициент усвоения белка и увеличивался уровень белка сыворотки крови. На фоне лечения ни у одного ребенка не развилась ранняя анемия и повысился уровень гемоглобина [44]. Эти данные свидетельствуют о больших возможностях карнитина в коррекции состояния недоношенных детей и целесообразности его назначения всем детям в первые месяцы жизни.
Вторичная КН обнаруживается у больных при длительной терапии различными препаратами, метаболизм которых приводит к образованию органических кислот. Клинические исследования показали, что у больных, принимающих вальпроаты, отмечается значительное снижение содержания свободного и общего карнитина в плазме, по сравнению с группой больных, получающих другие противосудорожные препараты. Это связано, в первую очередь, что образуется вальпроил-СоА, вызывающий секвестирование свободного СоА и накопление соответствующего ацил-СоА, а карнитин, выступая в качестве модулятора, выводится с мочой в форме вальпроилкарнитина. Описано также прямое ингибирование ферментов окисления жирных кислот метаболитами вальпроевой кислоты. Кроме того, отмечена корреляция между концентрацией вальпроевой кислоты и степенью гипераммониемии. Таким образом, терапия вальпроатами вызывает серьезные побочные эффекты, среди которых развитие синдрома Рейе, гипераммониемия, токсическое поражение печени, панкреатиты [45,46]. Прием карнитина приводит не только к нормализации его уровня в плазме крови, но также и к нормализации внутриклеточного пула СоА, снижению содержания аммиака и улучшению клинической картины основного заболевания. Кроме того, исследования показали, что терапия карнитином уменьшает негативное действие вальпроевой кислоты на интеллект и восприимчивость к обучению. При этом карнитин не снижает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме и ее клинический эффект, а согласно некоторым исследованиям даже улучшает ее контролирующее действие в отношении эпилептических припадков.
Другим большим классом лекарств, использование которых приводит к появлению в моче больных избытка ацилкарнитина и снижению концентрации карнитина в плазме и мышцах до 10% от нормы, являются пивалоилсодержащие антибиотики. Понижение уровня карнитина было также отмечено и у пациентов, принимавших антрациклиновые антибиотики, сульфадиазин, ибупрофен и ряд других лекарств. Поэтому в случаях длительных курсов лечения вышеуказанными лекарствами целесообразно назначение адекватной профилактической дозы карнитина (обычно 10–50 мг/кг в день) [47]. Описан случай резкого снижения уровня карнитина у 72-летнего пациента, страдающего эпилепсией. Поскольку у больного было выявлено инфицирование мочевого тракта, то ему кроме вальпроата давали пивмециллин. Через несколько дней после приема антибиотика у больного развилась гипераммониемическая энцефалопатия, вызванная тем, что оба препарата снижали концентрацию карнитина в сыворотке крови [48].
Некоторые лекарства, применяемые для лечения СПИДа, например зидовудин, могут вызывать у больных отрицательные явления, включая лактатацидоз [49]. Вполне вероятно, что мышечная митохондриальная недостаточность, наблюдаемая после приема зидовудина, происходит в результате снижения содержания мышечного карнитина и вызывает понижение его усвоения в мышцах. В этом случае показано использование карнитина.
Кроме указанных выше примеров прямой связи между карнитином и митохондриальными заболеваниями, по-видимому для большинства этих болезней характерен относительный дефицит карнитина, что значительно осложняет течение и прогноз основных заболеваний и требует во многих случаях коррекции метаболизма карнитина. Например, любой дефект дыхательной цепи снижает доступность окисленных коферментов, в результате чего уменьшается скорость окисления и наблюдается накопление промежуточных продуктов обмена. В этих условиях значительная часть свободного карнитина превращается в ацилкарнитины, и не участвует в процессе образования ацетил-СоА. С другой стороны, снижение скорости β-окисления приводит к накоплению ДЦАСоА и, следовательно, соответствующих эфиров карнитина. Для таких митохондриальных болезней как синдром Кернса-Сейра, прогрессирующая офтальмоплегия и др. установлен относительный дефицит карнитина – повышенная потребность в нем связана именно с тяжелыми расстройствами электронного транспорта и окислительного фосфорилирования [50,51].
Недавние исследования, проведенные в отделе наследственных и врожденных заболеваний Института педиатрии и детской хирургии (г. Москва) доказали наличие недостаточности карнитина при ряде форм наследственных метаболических заболеваний. Уровень карнитина в крови оказался низким у 16 детей, страдающих различными формами наследственной патологии, в частности митохондриальным синдромом Кернса-Сейра (3 ребенка) и Барта (1), нарушением окисления жирных кислот (4), изовалериановой ацидемией (1), синдромом Марфана (4) и аутоиммунным полиэндокринным синдромом типа I (3). Возраст больных составлял 3–14 лет. Содержание общего карнитина в крови у детей колебалось от 1,6 до 41,1 мкмоль/л, в среднем – 15,8 ± 3,6 мкмоль/л. В контрольной группе (дети, не имевшие клинических признаков недостаточности карнитина) уровень его был в пределах 41–148 мкмоль/л и в среднем достигал 72,8 ± 11,7 мкмоль/л.
Для коррекции дефицита карнитина наблюдаемым больным назначали препарат “Элькар” [52,53], дозы которого составляли 20–30 мг на 1 кг массы тела в сутки. Ребенку с изовалериановой ацидемией была назначена более высокая доза из расчета 50 мг на 1 кг массы тела. У всех больных “Элькар” был применен дополнительно к основному лечению и лишь в случае болезни Марфана данный препарат был использован в качестве монотерапии. Помимо оценки клинического статуса больных у 10 детей через 4 недели после назначения “Элькара” проводили контроль изменения уровня карнитина в крови, который показал достоверное увеличение этого показателя (в среднем в 3 раза). Среднее содержание общего карнитина в сыворотке крови у больных превысило нижнюю границу нормы, а у отдельных пациентов приблизилось к параметрам контрольной группы. Увеличение уровня карнитина в крови сочеталось с улучшением состояния и самочувствия детей, снижением утомляемости, уменьшением выраженности миопатического синдрома, улучшением походки и координации движений, прекращением приступов метаболической декомпенсации. Полученные результаты свидетельствуют, что при большинстве форм генетически детерминированной патологии обмена веществ необходима ликвидация карнитиновой недостаточности, что требует достаточно длительного применения карнитинсодержащих препаратов. В настоящее время препараты карнитина разрешены для лечения врожденных нарушений обмена веществ, связанных, в частности, с накоплением аномальных производных ацил-СоА.
Таким образом, данные экспериментальных и клинических исследований показывают, что карнитиновая недостаточность встречается достаточно часто и поэтому необходимо проводить диагностику этого состояния при различных заболеваниях, а при наличии дефицита карнитина осуществлять его коррекцию. Опыт клинического применения препаратов карнитина подтверждает их высокую эффективность при лечении синдромов КН, включая митохондриальные заболевания и врожденные нарушения обмена.
В течение многих лет карнитин является весьма популярной биологически активной добавкой, используемой в спортивной медицине для повышения физической работоспособности, в системе коррекции веса и в молочных смесях для детского питания [1].
5. Карнитиновая система и оптимизация внутриклеточного метаболизма при сердечно-сосудистых заболеваниях
Карнитин участвует не только в окислении жирных кислот, но также вносит заметный вклад и в метаболизм углеводов. Это дает основание использовать его в лечении ишемической болезни сердца наряду с группой метаболических модуляторов, таких как ранолизин, триметазидин, дихлорацетат, глюкозо-инсулино-калиевая смесь, механизм действия которых отличается от такового для традиционных противоишемических препаратов [54]. Действие этих веществ направлено на установление баланса в использовании миокардом пирувата (глюкозы) и жирных кислот в качестве источника энергии. Сердце представляет собой своеобразный насос, энергию для которого поставляют свободные жирные кислоты и углеводы, однако в нормальных физиологических условиях жирные кислоты являются предпочтительным источником энергии. В обоих случаях конечным продуктом окисления является ацетил-СоА, который в митохондриях включается в ЦТК с образованием энергии в форме АТР. В обычных условиях при нормальном поступлении кислорода жирные кислоты являются основным субстратом для выработки энергии в миокарде (до 60–80%), при этом существует равновесие между окислением жирных кислот и гликолизом. В случае ишемии кислород используется в основном для окисления жирных кислот как основного источника ацетил-СоА, причем окисление в условиях недостаточности кислорода происходит не полностью, что приводит к накоплению жирнокислотных производных СоА, включая ацетил-СоА. Последний является ингибитором пируватдегидрогеназного комплекса (ПДК). При нарушении кровообращения (ишемии) повышается активность анаэробного гликолиза, в котором глюкоза превращается в лак-тат с образованием двух молекул АТР. В экспериментальных работах показано, что стимуляция анаэробного гликолиза дает возможность миокарду лучше использовать остаточный кислород и положительно влиять на работу сердца в условиях ишемии [54]. Таким стимулятором и является карнитин, который способствует удалению ацетил-СоА из митохондрий.
Как это происходит? Как уже отмечалось, карнитин, взаимодействуя с СоА, оказывает заметное влияние практически на все СоА-зависимые процессы. В частности карнитин участвует в превращении ацетил-СоА в ацетилкарнитин и таким образом удаляет мощный ингибитор ПДК. Это было подтверждено в экспериментах на изолированных митохондриях сердца, где добавление карнитина в среду инкубации активировало ПДГ [55]. Повышение активности ПДК увеличивает скорость окисления глюкозы и улучшает сопряжение процессов гликолиза и аэробного окисления глюкозы. Поэтому неудивительно, что при высокой биодоступности карнитина окисление жирных кислот в сердце снижается и усиливается окисление глюкозы. Часть такой стимуляции происходит благодаря образованию малонил-СоА, который снижает вход ацил-СоА в митондриальный матрикс путем ингибирования КПТ I [56]. Снижение активности КПТ I ограничивает транспорт жирных кислот в митохондрии и, следовательно, их окисление. Малонил-СоА образуется в результате карбоксилирования ацетил-КоА, ацетильные группы которому доставляет ацетилкарнитин. Таким образом, карнитин, стимулируя образование ацетилкарнитина, в конечном счете снижает окисление жирных кислот в сердце и этот эффект оказывает положительное влияние на различные нарушения в ишемизированном миокарде. Действительно, было показано, что улучшению сократительной функции ишемического миокарда способствует высокая степень окисления глюкозы, в то время как повышенный уровень окисления липидов ее подавляет [57,58]. По-видимому, введение карнитина может быть весьма полезным не только при гипоксии, но и при других состояниях, когда низкий уровень СоАSH тормозит окисление пирувата, как это имеет место, например, в ситуациях лактат-ацидоза, повышенной физической нагрузки и интоксикации этанолом.
Гипоксия или ишемия приводит также к повышению соотношения этерифицированный/ свободный карнитин [59]. Этот метаболический сдвиг, который воспроизводит аналогичную модификацию статуса СоА, вызывается ингибированием митохондриальных дегидрогеназ из-за избытка восстановленных флавиновых и пиридиновых коферментов. Сниженная скорость β-окисления и ЦТК приводит к тому, что СоА сохраняется в форме его ацильных производных, а весь доступный карнитин действует как акцептор ацилов, освобождая СоА. По-видимому, такое поведение карнитина будет благоприятным для утилизации пирувата. Действительно, в гипоксической ткани пируват главным образом превращается в лактат вследствие ингибирования ПДГ. Снижая соотношение ацетил-СоА/СоА, карнитин может стимулировать активность ПДГ, отвлекая пируват от его восстановления в лактат и вызывая его окисление в ацетил-СоА, а затем – превращение в ацетилкарнитин.
Участвуя в модуляции соотношения ацил-СоА/СоА, карнитин позволяет избежать неблагоприятного эффекта накопления жирных кислот в гипоксических тканях. Глубокие изменения в митохондриях, которые накапливаются при ишемии, вызываются действием ДЦАСоА. Эти эфиры могут войти в двойной фосфолипидный слой, изменяя как архитектуру мембран, так и ее проницаемость [60]. Такие изменения более вероятны в тех условиях, когда концентрация ДЦА-СоА выше критической клеточной концентрации, которая в случае пальмитоил-СоА составляет
30 мкМ. При более низких концентрациях ДЦАСоА может специфически влиять на активность различных транспортных систем внутренней митохондриальной мембраны без нарушения ее проницаемости. Добавление карнитина способно восстановить митохондриальные функции, превращая ДЦАСоА в ДЦАКар, который не обладает ингибиторным эффектом.
В изолированных митохондриях, также как и в интактном сердце, токсичность ДЦАСоА может быть связана, по крайней мере частично, с уменьшением доступности СоАSН. Роль соотношения СоАSН/ацил-СоА и карнитин/ацилкарнитин в развитии ишемических повреждений была изучена на различных экспериментальных моделях, в частности на перфузированном сердце крысы [55].
В ряде исследований показано, что фармакологические агенты, оказывающие прямое благотворное влияние на энергетический метаболизм миокарда, являются эффективным средством для лечения ишемической болезни сердца. Среди них имеются такие агенты, которые сдвигают метаболизм кардиомиоцитов с жирнокислотного на углеводный путь благодаря ингибированию КПТ I. Как было показано, ингибиторы КПТ I предохраняют от нежелательных эффектов, вызванных механическими перегрузками, например при кардиальной гипертрофии и сердечной недостаточности. Поэтому регулирование активности КПТ I с помощью ее ингибиторов открывает широкие возможности еще одного метаболического подхода для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, сердечной недостаточности на основе карнитиновой системы. Поскольку при сахарном диабете замедление окисления жирных кислот препятствует ишемическому повреждению миокарда, ингибиторы КПТ I могут быть также эффективными при лечении диабетической кардиомиопатии [61].
Эффективность препаратов карнитина в лечении некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, подтвержденная в значительном числе экспериментальных и клинических исследований, по-видимому не связана с более интенсивной утилизацией жирных кислот, как часто указывается в ряде работ, а вызвана более сложными биохимическими механизмами.
Итальянские исследователи первыми продемонстрировали, что введение карнитина может снизить образование лактата у больных с коронарными заболеваниями или перемежающейся хромотой [62]. У здоровых добровольцев во время физической нагрузки на велоэргометре было также отмечено, что уровень лактата находится в обратно пропорциональной зависимости от уровня ацетилкарнитина [63]. В дальнейшем было показано, что фармакологическая коррекция энергетического метаболизма миокарда с использованием карнитина приводит к выраженному позитивному эффекту как в условиях ишемии, так и в условиях реперфузии.
Таким образом, положительное влияние карнитина на течение инфаркта миокарда обусловлено как улучшением энергетического метаболизма, так и уменьшением зоны ишемических поражений. Это открывает новые возможности применения карнитина для лечения ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда. Установлено, что при стенокардии прием карнитина повышает устойчивость к нагрузкам, уменьшает частоту приступов и уменьшает потребность в нитроглицерине и других антиангинальных средствах. Американская ассоциация кардиологов по лечению больных со стабильной стенокардией относит карнитин к антиангинальным препаратам. При инфаркте миокарда карнитин улучшает динамику ЭКГ, уменьшает площадь некроза, снижает количество эпизодов аритмии.
По данным ряда исследований [64] установлено, что при нарушениях сердечного ритма прием карнитина позволяет уменьшить количество используемых антиаритмических препаратов, а также значительно снижает количество желудочковых экстрасистол. Учитывая, что карнитин является хорошо переносимым и безопасным агентом и не влияет на показатели гемодинамики, он может быть использован в качестве дополнительного препарата к традиционной противоишемической терапии без какого-либо риска.
Кардиомиопатии, особенно у детей, относятся к тяжелой форме патологии миокарда. Во многих исследованиях показано, что кардиомиопатии сочетаются с резким снижением уровня карнитина в митохондриях. Назначение карнитина в дозе 50–100 мг/кг в течение 3–6 месяцев при карнитиновой кардиомиопатии позволяет нормализовать размеры сердца, компенсировать сердечную недостаточность [30]. При митохондриальных кардиомиопатиях, сопровождающихся нарушениями митохондрий и обусловленных дефектами синтеза и транспорта карнитина, а также органическими ацидемиями, применение карнитина способствует значительному клиническому улучшению, а в ряде случаев и обратному развитию кардиомиопатий. По мнению ведущих российских кардиологов, применение карнитина должно обязательно входить в комплексную терапию сердечной недостаточности у больных с различными видами кардиомиопатий [65].