кеппра или депакин что лучше

Институт детской неврологии и эпилепсии

ИДНЭ (с 2006 года), ИДВНЭ (с 2016 года), ЦЗиР (с 2017) и ОЦМУ (с 2019) им. Святителя Луки

Почему не всегда надо сразу приступать к лечению эпилептических приступов? Почему иногда надо лечить эпилепсию несколькими препаратами?

В настоящее время разработаны общепринятые международные стандарты по лечению эпилепсии, которые необходимо соблюдать для повышения эффективности лечения и улучшения качества жизни пациентов. Во-первых, лечение эпилепсии может быть начато только после установления точного диагноза. Термины «предэпилепсия» и «профилактическое лечение эпилепсии» являются абсурдными. По мнению большинства неврологов, лечение эпилепсии следует начинать только после повторного приступа и при точно установленном диагнозе. Единичный пароксизм может быть «случайным», обусловленным высокой температурой, перегревом, интоксикацией, нарушением обмена веществ и не относиться к эпилепсии. В этом случае немедленное назначение антиэпилептических препаратов (АЭП) не может быть оправданным, так как данные лекарства являются потенциально токсичными и не применяются с целью «профилактики».

Таким образом, АЭП назначаются только в случае повторных непровоцируемых эпилептических приступов (т.е. при эпилепсии по определению). Если приступы провоцируются исключительно приемом алкоголя или наркотических препаратов, то лечение должно заключаться в воздержании от этих веществ, а не в приеме АЭП, тем более, что такие больные обычно плохо выполняют назначения врача.

В Европе большинство неврологов не рекомендуют начинать применение АЭП до возникновения повторного приступа, за исключением тех случаев, когда имеются специфические факторы (такие, как например, опухоль мозга, детский церебральный паралич, состояние после тяжелой черепно – мозговой травмы, развитие эпилептического статуса без видимой причины), указывающие на высокую вероятность появления повторных приступов и развития эпилепсии.

У небольшого числа пациентов частота приступов достаточно мала: 1-2 приступа в год или даже 1 приступ в 2 года. С медицинской точки зрения, в этих случаях лечение не является абсолютно необходимым, и некоторые пациенты сами предпочитают не принимать АЭП ежедневно. У части пациентов приступы отмечаются исключительно во сне, и они тоже не хотят лечиться. Также обстоит дело и с «чистой» фотосенситивной эпилепсией – развитием приступов при ритмической световой стимуляции в быту. В этом случае избежание факторов светостимуляции иногда позволяет полностью контролировать приступы без назначения АЭП. Существует тенденция не назначать лечение и в случае достоверно доброкачественных форм, например, при роландической эпилепсии, когда приступы возникают редко и, преимущественно, в ночное время.

Однако мы все-таки рекомендуем в большинстве случаев принимать АЭП больным с редкими эпилептическими приступами, в том числе, и ночными. Такой подход нам кажется наиболее рациональным. Во-первых, врач не может гарантировать, что при отсутствии лечения не начнется прогрессирование заболевания с учащением приступов, а фотосенситивные приступы не преобразуются в спонтанные. Во-вторых следует учитывать и социальный фактор: момент очередного приступа невозможно предсказать; он может возникнуть в школе, театре, при переходе улицы, в присутствии коллег по работе, любимого человека и пр. Вслед за таким приступом (даже если он возникает с частотой 1 раз в год) неизбежно наступает нарушение адаптации в обществе.

Существует большое количество антиэпилептических препаратов. Подбор АЭП не должен быть эмпирическим. Они назначаются строго в соответствии с формой эпилепсии и характером приступов. Успех лечения во многом зависит от правильно установленного диагноза. При точно установленном диагнозе эпилепсии, лечение всегда начинается с монотерапии (т.е. одним препаратом первого ряда выбора). При этом АЭП назначается, начиная с малой дозы, с постепенным увеличением ее до достижения терапевтической эффективности или появления первых признаков побочных эффектов. В случае неэффективности одного препарата, он должен быть постепенно заменен другим АЭП, эффективным при данной форме эпилепсии. Очень важно, чтобы препарат принимался строго в определенное время и в назначенной дозе. Самовольная отмена препарата или замена его на схожий (без согласования с врачом) не допустима. Это может привести, с одной стороны к риску возникновения повторного приступа, а с другой — к появлению интоксикации.

Источник

Динамика показателей как критерий оценки качества лечения эпилепсии противосудорожными препаратами

Противосудорожные препараты традиционно применяются для лечения эпилепсии. При этом предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения. Современные антиэпилепт

Противосудорожные препараты традиционно применяются для лечения эпилепсии. При этом предполагается длительная терапия, которую можно рассматривать как компромисс между клинической эффективностью, токсичностью и стоимостью лечения. Современные антиэпилептические препараты (АЭП) позволяют добиться ремиссии в 65% случаев, снизить частоту приступов — в 85% [1, 4, 20, 25].

Новыми АЭП, эффективно купирующими судорожные состояния различного генеза, являются леветирацетам (кеппра) и топирамат (топамакс), которые пока еще недостаточно широко используются в неврологической практике, хотя отличаются от АЭП первой генерации лучшей переносимостью и безопасностью при длительном применении [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 15].

Кеппра — структурный аналог пирацетама [20], который по своим свойствам приближается к оптимальной фармакокинетике для АЭП. Его отличают высокая биодоступность при пероральном назначении (90%), причем пиковая концентрация достигается уже через 1–3 ч. Отсутствует известное влияние на другие препараты, в том числе на АЭП при комбинированном лечении. Период полувыведения препарата — около 8 ч (в центральной нервной системе — дольше), что делает возможным его двукратный прием. Дозы кеппры могут варьировать от 500 до 5000 мг/сут (30–40 мг/кг/сут) [7, 23, 24, 25].

Топамакс — сульфатзамещенный моносахарид. Он блокирует вольтажзависимые натриевые и кальциевые каналы, быстро всасывается при приеме внутрь, пик концентрации в плазме крови достигается через 1–4 ч. Дозы топамакса варьируют от 50 до 550 мг/сут (3–10 мг/кг/сут). Средний период полувыведения — 21 ч [18, 22].

Целью исследования стало изучение эффективности данных АЭП в сравнительном аспекте при лечении разных вариантов эпилепсии, в том числе в качестве экстренной помощи, при утратившей эффективность предшествующей противоэпилептической терапии с последующим использованием этих препаратов.

Мы наблюдали 37 пациентов (21 мужчина и 16 женщин) в возрасте от 1 года до 35 лет, страдающих эпилепсией. Симптоматическая височно-лобно-долевая (ЭСВЛД) эпилепсия была диагностирована у 22 больных, симптоматическая височно-долевая (ЭСВД) — у 15. Из 37 больных 14 (37,8%) ранее были оперированы по поводу эпилепсии, но эффект оказался сомнительным [8, 10]. Все пациенты обратились к врачу в связи с резким учащением припадков, которые стали носить серийное, в некоторых случаях статусное течение. До этого больные длительное время применяли различные АЭП (карбамазепин, клоназепам, радедорм, реланиум, ламиктал, вальпроаты). Учитывая отсутствие эффекта от перечисленных АЭП, решено было использовать кеппру и топамакс.

Все больные были разделены на две группы в зависимости от использовавшегося АЭП.

Курс лечения кеппрой прошли 20 больных в возрасте от 1 года до 35 лет (1-я группа наблюдений). Дозы кеппры варьировали от 500 до 2500 мг (30–50 мг/кг/сут) при однократном приеме препарата. Затем пациенты начинали принимать препарат 2 раза в сутки под контролем клинической и электроэнцефалографической (ЭЭГ) картины.

Топамакс применяли у 17 пациентов в возрасте от 1 года до 35 лет (2-я группа наблюдений). Топамакс назначали в два приема в зависимости от возраста и веса, начиная с 25 до 50 мг (от 3,0–12,5 мг/кг/сут); шаг титрования составлял 2 дня. Дозы подбирались в зависимости от динамики клинических данных и ЭЭГ.

Ежедневный клинический осмотр проводили в течение 21 дня, затем каждые 15 дней на протяжении последующих 3 мес и 1 раз в 3 мес в течение последующего года. Общий срок наблюдения составил 16 мес.

Проводилось нейропсихологическое тестирование. Общесоматическое обследование включало клинические и биохимические анализы крови. Перед началом лечения новыми АЭП всем больным для исключения грубых органических поражений головного мозга были проведены магнитно-резонансная томография и компьютерная томография на аппарате PHILIPS Gyroscan NT5 (0,5 Т) и спиральном компьютерном томографе фирмы Филипс AVE 1.

ЭЭГ записывали на мультифункциональном комплексе (Nicolet, базовая программа Bravo, мониторинговая — Endeawor). Ежедневная запись проводилась в течение 10 дней, затем через каждые 3 дня еще 11 дней, затем через каждые 15 дней на протяжении последующих 3 мес и, наконец, 1 раз в 3 мес в течение года.

Использовали гамма-камеру АДАС Solus — EPIC (Филипс), работающую в режиме однофотонного эмиссионного компьютерного томографа (ОФЭКТ). В сочетании с другими адекватными тестами и имеющимися у пациента клиническими симптомами данное исследование позволяет собрать необходимую диагностическую и прогностическую информацию [9, 13]. По результатам ОФЭКТ определяли, как влияют кеппра и топамакс на степень изменения перфузии мозговой ткани.

Кеппру назначали в режиме политерапии. До начала лечения кеппрой пациенты применяли следующие препараты и их сочетания: депакин, топамакс — 6,6%; депакин, финлепсин — 16,6%; финлепсин, ламиктал — 6,6%; депакин хроно — 52%; финлепсин — 13,3%. Принимая во внимание значительное ухудшение состояния всех больных (серии приступов, эпилептические статусы), при том что различные комбинации используемых АЭП и увеличение их доз не оказывали сколько-нибудь положительного эффекта, мы начинали лечение кеппрой с «ударной дозы». Первая доза составляла 500–1500 мг, на вторые сутки ее увеличивали до 1500–2000 мг в два приема. Эта тактика отличалась от рекомендуемой другими авторами [7, 14, 23, 24] и была основана на таких фармакологических данных, как быстрое накопление (достижение пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1–3 ч), длительный период полувыведения, отсутствие метаболической активности и влияния на другие АЭП.

Клинический эффект в виде урежения припадков на 43% (р 0,05).

В течение первых 2 сут у больных происходило изменение качества припадков, упрощалась структура приступа: не было генерализованных припадков, уменьшалось время приступа. Значительное урежение припадков происходило в период с 7-х по 10-е сутки и составило в среднем 81,87% (р 0,05). Отмечены быстрое падение ИЭ в первую неделю терапии, обычно — на 3–4-й день, реже — на 1-2-й день от начала применения препарата, затем его стабильный уровень и некоторый подъем на 2–3-й неделе лечения. При достижении клинического эффекта достигался стабильный уровень ИЭ.

У 6 (28,6%) пациентов, получавших кеппру, диагностически значимых изменений ЭЭГ не выявлено.

При анализе данных ОФЭКТ по зонам головного мозга в момент обострения определялось неравномерное повышенное накопление маркера перфузии в левой височной доле: на поперечных и фронтальных срезах выявлялись области с повышенным включением маркера мозгового кровотока в правой верхней лобной извилине (значение асимметрии накопления — 16%), в правой теменно-височной области (асимметрия — 30–35%); при секторальном анализе — с относительным снижением в области нижней лобной извилины (асимметрия — 11–21%).

Через 10 дней после начала лечения было отмечено, что контуры левого и правого полушария стали относительно симметричны. Распределение маркера перфузии неравномерное. По поперечным и фронтальным срезам максимальные значения асимметрии выявлены в затылочных областях (асимметрия — до 33%, больше справа), теменных областях (асимметрия — 18–23%, больше справа), в височных областях (асимметрия — 14–27%, больше справа). В лобных долях перфузия нормализовалась, значения асимметрии не превышали физиологических.

Топамакс назначали в режиме политерапии. До назначения топамакса пациенты принимали следующие сочетания АЭП: депакин хроно, кеппра — 6,4%; депакин хроно, финлепсин — 6,4%; финлепсин, ламиктал — 9,6%; депакин хроно, ламиктал — 6,4%; финлепсин — 9,6%, депакин хроно — 61,2%. Для решения вопроса об эффективности препаратов вальпроевой кислоты также применяли пробу с внутривенным введением депакина для инъекций [11, 12]. Принимая во внимание значительное ухудшение состояния больных (серии приступов, эпилептические статусы), а также учитывая, что различные комбинации используемых АЭП и увеличение их доз не оказывали сколько-нибудь положительного эффекта, мы начинали лечение топамаксом с «ударной дозы» на фоне ранее проводившейся терапии в режиме экстренной помощи. Первая доза составляла 25–75 мг (при средней суточной дозе от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут), на вторые сутки дозу увеличивали до 50-100 мг в два приема. Эта тактика отличается от рекомендуемой другими авторами [1, 2, 4, 21] и основывается на таких фармакологических данных, как быстрое накопление (достижение пиковой концентрации в сыворотке крови в течение 1–4 ч), средний период полувыведения (21 ч), отсутствие активных метаболитов и влияния на другие АЭП [17, 22].

Клинический эффект в виде урежения припадков на 37% (р 0,05).

В течение первых 2 сут у больных происходило изменение качества припадков, упрощалась структура приступа: не отмечались генерализованные припадки, уменьшалось время приступа. Значительное урежение припадков происходило в период с 7-х по 10-е сутки и составило в среднем 73,92% (р 0,05).

У 10 (58,82%) из 17 пациентов, получавших топамакс, регистрировалось снижение ИЭ в среднем на 70–80%. У 4 (23,53%) диагностически значимых изменений ЭЭГ не выявлено. У 3 (17,64%) пациентов регистрировалось увеличение ИЭ в среднем на 18–22%.

Что касается побочных эффектов, со стороны центральной нервной системы и периферической нервной системы, особенно в период подбора в первые 2 сут, были отмечены атаксия, нарушение концентрации внимания, спутанность сознания, головокружение. У 5 (29,41%) больных возникало чувство тошноты (успешно купировавшееся церукалом). В связи с тем что топамакс преимущественно использовался в составе комбинированной терапии, установить точную причину развития побочных эффектов было сложно.

При анализе ежедневных записей ЭЭГ отмечено быстрое падение ИЭ в первую неделю лечения (обычно это снижение ИЭ начиналось на 3–4-й день, реже — на 1– 2-й день применения препарата), затем — стабильный уровень ИЭ и небольшой подъем ИЭ во 2–3-ю неделю применения препарата. При достижении терапевтической дозы достигался стабильный уровень ИЭ, как правило, значительно более низкий, чем до лечения, либо было отмечено, что ИЭ приближается к 0. Такая динамика имела место у 10 (58,82%) пациентов из 17. При отсутствии терапевтического эффекта стадийность изменений ИЭ сглажена или не наблюдалась, ежедневные колебания ИЭ носили хаотичный характер.

В течение 16 мес терапия не менялась. Состояние оставалось стабильным. Эпилептические статусы и серии приступов не отмечены.

При анализе данных ОФЭКТ по зонам головного мозга в момент обострения определялось повышенное накопление маркера перфузии в височных, теменных и затылочных областях, что указывает на наличие в этих областях эпилептической активности. Через 10 дней после начала лечения было отмечено, что контуры левого и правого полушария стали относительно симметричны. Распределение маркера перфузии более равномерное. Данные результаты подтверждают улучшение мозговой перфузии под влиянием топамакса.

Сравнение эффективности кеппры и топамакса выявило, что в отношении уменьшения частоты эпилептических припадков эффективность обоих препаратов оказалась практически одинаковой. Отмечена тенденция к уменьшению выраженности прежде всего пароксизмальной симптоматики уже в ранние сроки (до 7 сут). Редуцируется структура пароксизмального синдрома: исчезает аура, сокращаются длительность и сила тонических и клонических судорог. Упрощается структура сложных пароксизмов с психомоторными компонентами. Уменьшается продолжительность приступов, видоизменяется и постприступный период: отсутствуют головные боли, легче переносятся явления вегетативного и психологического дискомфорта (чаще при применении топамакса), сокращаются и ослабевают астенические и вегетативные проявления после больших судорожных припадков (чаще при применении кеппры). У ряда больных купируются постприступные дистимии и дисфории. Не наблюдалось повторения эпилептических статусов, характерных для генерализованных форм эпилепсии. Регрессировали имевшиеся психические девиации (дистимии, дисфории) и невротические расстройства (депрессия, ипохондрия, сверхценные идеи).

По данным ОФЭКТ выявили положительную динамику в виде более равномерного распределения маркера мозгового кровотока в тканях мозга.

Не было отмечено какого-либо выраженного искажающего влияния на ЭЭГ препаратов топамакс и кеппра. Эти препараты быстро «санируют» ЭЭГ. Топамакс имеет более пологую и плавную кривую снижения ИЭ, но снижает его сильнее, чем кеппра. Этот вывод требует проверки на большем количестве случаев.

Положительная динамика ЭЭГ — показателей наблюдается спустя несколько недель после применения препаратов. Резкое падение ИЭ в первые 7–10 дней после назначения говорит о начале действия препаратов.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. С. Шершевер, доктор медицинских наук
С. А. Лаврова, А. В. Телегин, А. В. Гриб
Свердловский областной онкологический диспансер, Межрегиональный нейрохирургический центр им. проф. Д. Г. Шефера, Екатеринбург

Источник

Эффективность Кеппры в составе комплексной терапии при фармакорезистентной эпилепсии у взрослых

Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 7, 2005

В.А. Карлов, П.Н. Власов

Efficacy of keppra in combined therapy in pharmacoresistant adult epilepsy patients

V.A. Karlov, P.N. Vlasov
Кафедра нервных болезней лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета Проведен анализ эффективности леветирацетама (кеппры) при использовании в составе комплексной терапии у 31 больного парциальной труднокурабельной эпилепсией и у 2 больных идиопатической генерализованной эпилепсией (возраст пациентов 19—51 год). В 25,8% случаев достигнута медикаментозная ремиссия эпилепсии на период более 4 мес. Снижение частоты припадков более чем на 75% произошло у 12,9%, более чем на 50% — у 48,4% больных. Отсутствие эффекта и недостаточная эффективность отмечены только в 12,9% наблюдений. Установлена хорошая переносимость препарата. Отмена кеппры по причине побочных явлений имела место только в одном случае. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности применения кеппры в эпилептологии и в частности при фармакорезистентной эпилепсии.
Ключевые слова: фармакорезистентная эпилепсия, леветирацетам (кеппра), эффективность, побочные проявления.

There were analyzed efficacy of keppra (Levetiracetam) in combined therapy in 31 patients with pharmacoresistant partial epilepsy and in 2 cases with idiopathic generalized epilepsy. During the 4 months 48,4% experienced at least a 50% reduction in the frequency of partial-oncet seizures, 12,9% at least a 75% reduction, and 25,8% demonstrated a seizure free. The combined therapy was ineffective only in 12,9%. The authors emphasize a good tolerability of keppra. There was only one case with side-effect, that demand cancel of Levetiracetam. The results obtained reveal effectiveness of keppra using in epileptology, in particular, in pharmacoresistant epilepsy.
Key words: pharmacoresistant epilepsy, Levetiracetam (Keppra), efficacy, side-effects.

Последние годы ознаменованы внедрением в клинику новых антиэпилептических препаратов (АЭП). Их синтез стимулируется высоким процентом (20—30) резистентных эпилепсии, широкой распространенностью политерапии (30—40%) и, естественно, стремлением создать препарат, с наилучшим соотношением эффективности и переносимости, характеризующийся широким спектром действия, простотой применения, отсутствием фармакокинетических взаимодействий и быстрым титрованием. Российская эпилептология, все глубже ассоциируясь с международной, участвует во многих проектах по изучению клинической эффективности вновь разработанных АЭП. Постоянно сокращается временной период между появлением нового АЭП и внедрением его в России. Так, из разработанных за последнее десятилетие препаратов, а это фелбамат (талокса), топирамат (топамакс), габапентин (нейронтин), тиагабин (габитрил), вигабатрин (сабрил), окскарбазепин (трилептал), зонисамид (эксцегран), леветирацетам (кеппра). Два — топамакс и кеппра уже широко используются в России. Фелбамат проходил клинические испытания в нашей стране, но был отозван производителем. Вигабатрин зарегистрирован Фармакологическим комитетом, но отсутствует в широкой продаже, окскарбазепин готовится к регистрации, остальные препараты проходят клиническое испытание.

Клинический опыт применения топамакса в России превышает 3 года, леветирацетама (кеппры) составляет около года. Кеппра является одним из последних АЭП, синтезированных и внедренных в клиническую практику: он лицензирован в США в 1999 г., в России в 2003 г. Несмотря на столь малый срок, число публикаций по его применению лавинообразно растет. На последнем европейском конгрессе по эпилептологии (Вена, 2004) при рассмотрении проблемы терапии эпилепсии наибольшее количество докладов было посвящено топамаксу и кеппре.

Основу молекулы кеппры составляет пятиугольное кольцо широко применяемого ноотропного средства — пирацетама. Химическая формула: (S)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide. Препарат характеризуется хорошей растворимостью в воде, а следовательно, быстрой полной абсорбцией после перорального применения, линейностью фармакокинетики, отсутствием влияния на микросомальные ферменты печени и тем самым на метаболизм других лекарств (в том числе АЭП и оральных контрацептивов), чему способствует также малое связывание с белками крови [24]. Все это позволяет рассматривать кеппру как «идеальный» АЭП.

Особый интерес представляет то, что этот препарат создан на основе пирацетама и потому, помимо ноотропного, оказывает мощное антиэпилептическое действие. С этих позиций кеппру можно назвать уникальным АЭП, особенно если принять во внимание тот факт, что классические АЭП в той или иной степени сами обладают седативными свойствами и в ряде случаев отрицательно влияют на когнитивные функции.

Интересным представляется тот факт, что еще в 80—90-е годы XX столетия в периодических изданиях неоднократно рассматривался вопрос о возможности применения ноотропов при эпилепсии. Мы располагаем несколькими случаями высокоэффективного применения пирацетама в терапии статуса миоклонических эпилептических припадков (В.А. Карлов — собственные наблюдения).

Материал и методы

В анализ включены 31 больной труднокурабельной парциальной эпилепсией в возрасте 19—51 год и 2 пациента с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Резистентными считали случаи неэффективной терапии с использованием многих АЭП в прошлом и во время настоящего исследования при применении одного или нескольких АЭП в предельных суточных дозах, не вызывавших выраженных побочных эффектов, в которых эпилептические припадки не исчезали и существенно снижали качество жизни.

Среди пациентов преобладали женщины — 24 (75,8%), что, видимо, определялось специфичностью научного направления кафедры в эпилептологии. Основной эпилептический очаг локализовался в височной зоне у 19 (61,3%), в лобной у 6 (19,4%) пациентов, в теменно-затылочной у 1 (3,2%) больного. У 5 (16,1%) больных идентификация эпилептического фокуса оказалась невозможной. У одного из этих пациентов из-за неадекватного состояния не удалось провести электроэнцефалографию при первичном обращении, а данные предыдущих аппаратных обследований не были представлены, хотя заболевание началось в детстве.

Соотношение симптоматических (42%) и криптогенных (58%) форм парциальной эпилепсии приближалось к 2:3. Грубые структурные изменения вещества головного мозга включали корковую дисплазию, рубцово-атрофические изменения, единичные и множественные кисты, гиппокампальный склероз.

Преобладали случаи с длительностью заболевания более 10 лет (75,8%). Наиболее часто регистрировалось сочетание парциальных и вторично-генерализованных эпилептических припадков (70,0%). Парциальные припадки без вторичной генерализации встречались значительно реже (16,1%), при этом частота их, как правило, была высокой. Мономорфные вторично-генерализованные припадки наблюдались в 9,7% случаев. У 1 (3,2%) пациента регистрировались мономорфные гипермоторные припадки сна (табл. 1).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных парциальной эпилепсией

Как видно из табл. 2, в подавляющем большинстве случаев (80,7%) терапия проводилась двумя препаратами в различном сочетании как с индукторами микросомальных ферментов печени — карбамазепином, фенитоином и фенобарбиталом/бензоналом, так и с неиндукторами — вальпроевой кислотой, ламотриджином, топираматом и бензодиазепинами. Базовая монотерапия использовалась лишь в 16,1% случаев — как правило, при плохой переносимости АЭП (выраженные побочные явления вплоть до развития интоксикации при титровании второго препарата). Два ферментиндуцирующих препарата применялись в 25,8% случаев — такое сочетание позволяло добиваться наилучшего результата у конкретного пациента. Длительность приема фоновых АЭП до назначения кеппры составила не менее 3 мес. Суточные дозы и концентрации базовых АЭП во всех наблюдениях были достаточными.

Таблица 2. Фоновая терапия с труднокурабельной парциальной эпилепсией (до назначения кеппры)

Из изложенного видно, что подавляющее большинство наблюдений было представлено труднокурабельной височной эпилепсией с полиморфными припадками высокой частоты при длительности заболевания более 10 лет.

Первоначальная доза кеппры составила 1000 мг/сут при двукратном приеме. В случае недостаточной эффективности ее доводили до 2000 мг, а в отдельных случаях до 3000 мг. Увеличение дозы на 500 мг осуществляли еженедельно с учетом переносимости. При этом дозы базовых АЭП не меняли.

Помимо электроэнцефалографии, до назначения кеппры и после стабилизации состояния (через 2 и 3 мес), в те же сроки проводили оценку качества жизни по 5-балльной аналоговой шкале [4]. Учитывая, что основную группу больных составляли лица женского пола, определяли влияние препарата на менструальную функцию. Результаты

Данные об эффекте терапии приведены в табл. 3 и 4.

Таблица 3. Эффект терапии при применении кеппры в качестве дополнительного АЭП

Таблица 4. Зависимость эффекта от дозы кеппры

Полного купирования припадков на период более 4 мес удалось достичь у 25,8% больных. При этом в 3/4 случаев ремиссия была достигнута уже при суточной дозе кеппры 1000 мг! В этой подгруппе преобладали криптогенные формы эпилепсии с височной локализацией эпилептического очага. Ремиссия зафиксирована у 1 больного с гиппокампальным склерозом, клинически проявлявшимся сочетанием простых и сложных парциальных припадков, и у 7 — с наличием до назначения кеппры как парциальных, так и генерализованных приступов.

Практически во всех наблюдениях с урежением припадков более чем до 75% изначальный эффект также регистрировался при суточной дозировке кеппры 1000 мг, однако ввиду его недостаточности дозу этого препарата увеличили до 1500—2000 мг/сут. Соотношение парциальных и вторично-генерализованных припадков при этом было сходным с таковым в подгруппе больных с ремиссией.

Основную подгруппу составили 15 (48,4%) больных, у которых частота эпилептических припадков уменьшилась более чем на 50%. В ней также преобладали пациенты с сочетанием парциальных (простых/ сложных) и вторично-генерализованных эпилептических припадков (10 человек). Среди больных с парциальными приступами такая степень улучшения была достигнута у 3, при моносимптомных вторично-генерализованных припадках — у 2.

Эффект кеппры при парциальной эпилепсии оказался недостаточным лишь у 4 (12,9%) больных. У одного с лобным фокусом были частые (до трех в неделю) вторично-генерализованные судорожные припадки во время сна, назначение кеппры в максимальной дозе (3000 мг/сут) не привело к выраженному снижению их частоты, структура припадков также не изменилась, однако был зафиксирован выраженный нормотимический эффект, поэтому пациент продолжает принимать кеппру по 2000 мг/сут. У другого пациента с грубой кортикальной дисплазией практически еженедельно регистрировался статус генерализованных судорожных припадков и суточная доза была доведена до 2500 мг. Частота приступов снизилась незначительно также у больного с симптоматической парциальной эпилепсией с гипермоторными припадками сна. И только в одном случае препарат был отменен из-за побочных проявлений: тошнота, головная боль, головокружение, тремор возникли уже при дозе 500 мг/сут. У этого больного на протяжении трех предшествовавших лет наблюдалось тяжелое депрессивное состояние, из которого он только перед исследованием вышел.

У одного больного в период титрования дозы отмечались легкая сонливость и чувство внутренней тревоги, которые исчезли спустя 5 дней. И в одном наблюдении имело место снижение массы тела на 5 кг за 3 мес.

Анализ ЭЭГ после применения кеппры при парциальной эпилепсии выявил существенное снижение индекса пароксизмальной активности. В большинстве наблюдений генерализованная эпилептиформная активность замещалась фокальной. В 7 (22,6%) случаях после присоединения кеппры генерализованная эпилептиформная активность редуцировала до отдельных фокальных острых волн лобной локализации (см. рисунок).

Применение 5-балльной аналоговой шкалы практически во всех случаях (за исключением трех, когда кеппра оказалась недостаточно эффективной) выявило повышение качества жизни пациентов. Очень важен тот факт, что положительный клинический эффект в отдельных случаях достигался даже при недостаточной эффективности препарата в отношении припадков, и именно благодаря его ноотропному действию.

Обсуждение

Кеппра продемонстрировала высокую эффективность у больных медикаментозно-резистентной эпилепсией при использовании в качестве дополнительного препарата в комбинации с базовыми АЭП разного механизма действия. Медикаментозная ремиссия на период более 4 мес достигнута в 25,8% наблюдений, урежение припадков более чем на 75% — в 12,9%, более чем на 50% — в 48,4%. Недостаточный эффект либо его отсутствие зафиксированы лишь в 12,9% наблюдений. Полученные данные отражают несколько более высокую эффективность препарата по сравнению с показателями обзора, проведенного на материале исследования 1400 пациентов с разными формами резистентной эпилепсии, где полная ремиссия была достигнута у 17,2% пациентов, урежение приступов более чем на 50% — у 49% [26]. Это частично может объясняться недостаточным сроком проспективного наблюдения. На чрезвычайно высокую эффективность кеппры в качестве дополнительного средства терапии труднокурабельной парциальной эпилепсии обращают внимание и другие авторы [12, 30]. По их данным, эффективность кеппры возрастала параллельно увеличению ее суточной дозы с максимальным клиническим эффектом у взрослых при дозе 3000 мг/сут.

Препарат оказался эффективным при сочетании как с ферментиндуцирующими АЭП, так и с «неиндукторами». В литературе высказано убеждение, что существующее положение, согласно которому в случае политерапии следует подбирать АЭП с разными механизмами действия, не находит подтверждения на практике [29], а основой является эмпирический опыт врача [15]. У всех больных до настоящей схемы терапии были апробированы различные комбинации АЭП, в том числе у некоторых применялись такие препараты последней генерации, как топирамат, тиагабин и габапентин, однако их эффективность также оказалась недостаточной.

Поскольку препарат не метаболизируется в печени и большая его часть (2/3) выделяется в неизмененном виде, его можно без особых опасений назначать в качестве дополнительного АЭП. Возможность широкого применения кеппры в качестве add-on препарата также обусловлена тем, что при его назначении феномен парадоксального учащения эпилептических припадков наблюдается крайне редко — не чаще, чем при использовании плацебо [17]. В настоящем исследовании парадоксального учащения припадков не отмечено ни в одном случае. В литературе учащение припадков при приеме кеппры описано у 23,2% больных, а именно у детей и подростков [14].

Очень важным показателем эффективности терапии явилось то, что пациенты отмечали повышение качества жизни, вероятно, в связи с нормотимическим и ноотропным действием кеппры. Положительное влияние препарата на когнитивные функции зафиксировано при применении его у детей и подростков с трудностями обучения [8].

Применение кеппры в составе комплексной терапии труднокурабельной эпилепсии сопровождалось хорошей переносимостью, что согласуется с данными других исследователей [19]. Только в одном случае потребовалась отмена препарата уже в дозе 500 мг/сут из-за появления тошноты, головной боли, головокружения и тремора (см. выше). На осторожность применения кеппры у пациентов с психическими отклонениями в виде депрессивных, психотических и поведенческих нарушений в анамнезе обращают внимание многие авторы [11, 21].

Одна больная похудела на 5 кг за последние 3 мес, в дальнейшем масса тела у нее стабилизировалась. Сама пациентка объясняет данное обстоятельство ведением более активного образа жизни. Повышение работоспособности с улучшением когнитивных функций обусловлено, вероятно, ноотропным действием пирролидонов. По результатам другого исследования [10], в 2 случаях из 98 за 6 мес наблюдения отмечалось повышение массы тела.

Среди причин отмены кеппры, согласно полученным в настоящем исследовании данным, на первом месте недостаточная эффективность препарата, выявленная у 2 (6,5%) больных. Это ниже показателей, приведенных в других публикациях [28]. Еще в одном наблюдении, несмотря на недостаточность эффекта кеппры, больной продолжил ее прием ввиду улучшения качества жизни. Таким образом, после 4 мес приема препарата его продолжали принимать 90,3% больных. В литературе описаны наблюдения применения кеппры без каких-либо побочных проявлений на протяжении более 8 лет [22].

Мы располагаем несколькими наблюдениями эффективности препарата в качестве монотерапии при парциальной эпилепсии, однако материал еще накапливается. Имеются сообщения о последующем переводе больных на монотерапию кеппрой [9], о назначении препарата при впервые диагностированной парциальной [6] и первично-генерализованной [13] эпилепсии.

Учитывая, что в подавляющем большинстве наблюдений кеппра использовалась у женщин, мы проанализировали ее влияние на репродуктивную функцию. Так как препарат является «неметаболизирующимся», логично было предположить, что он не будет оказывать влияния на менструальную функцию. Ни у одной из наших больных изменения характеристик менструального цикла зарегистрировано не было, однако малочисленность наблюдений пока не позволяет сделать обоснованных выводов. Опубликованные данные [7] свидетельствуют о том, что снижения эффективности оральных контрацептивов при совместном использовании с кеппрой не происходит. Ввиду короткого периода использования препарата в клинике регистр по тератогенному профилю кеппры еще накапливается, однако экспериментальные данные свидетельствуют о низком уровне ее тератогенности [31]. Можно присоединиться к мнению S. Arroyo и P. Crawford [7] о возможности использования кеппры во время беременности, если эффективность терапии существенно превышает риск применения препарата [5]. Кроме того, пирролидоны достаточно широко используются в акушерской практике при различных осложнениях беременности. Что касается периода грудного вскармливания, то следует учитывать низкую связывающую способность кеппры протеинами плазмы крови, следовательно, он должен поступать с молоком матери к ребенку. Указанные выше характеристики кеппры могут служить основанием для дальнейшего изучения этого вопроса.

Препарат оказался эффективным при использовании у пожилых людей. Частота побочных проявлений в этой группе не отличалась от таковой у пациентов молодого и зрелого возраста, это были главным образом проявления со стороны ЦНС (сонливость, астения, головокружение). Согласно данным литературы, снижения дозы препарата в таких случаях, как правило, не требуется, если у больного не нарушена выделительная функция почек [16].

Эффективность кеппры, как говорилось выше, была изучена также у двух больных с идиопатической генерализованной эпилепсией. Обычно это курабельная форма заболевания, однако не всегда. Поэтому приводим эти наблюдения.

Больная Я., 22 лет. Приступы с 16 лет. Генерализованные тонико-клонические пробуждения и частые — почти ежедневные миоклонии пробуждения — роняет предметы. На ЭЭГ регистрируются характерные разряды генерализованных билатерально синхронных симметричных полиспайк-волн. Диагностирована ювенильная миоклоническая эпилепсия. Предшествующее лечение депакином и топамаксом способствовало учащению и усилению миоклоний, а также появлению признаков непереносимости препаратов, ввиду чего депакин пришлось отменить. Другие АЭП, в том числе суксилеп, оказались неэффективны. Миоклонии были полностью устранены и ЭЭГ нормализовалась после назначения кеппры в суточной дозе 1000 мг.

Больная К., 22 лет. Болезнь дебютировала в 17 лет миоклониями век. Однако к врачу обратилась только через 2 года после развития генерализованного тонико-клонического припадка. Моргания частые спонтанные или провоцируемые фотогенно. Они наблюдались на приеме и во время записи ЭЭГ при проведении фотостимуляции: частое мигание (трепетание век) с закатыванием глазных яблок вверх. Приступ сопровождается возникновением электрографических коррелятов типичного абсанса, при этом сознание сохранено, и лишь при длительности припадка более 5 с нарушается контакт с больной. Диагностирована идиопатическая генерализованная эпилепсия в форме миоклонии век с абсансами. Концентрация депакина в плазме крови доведена до 100 мкг/мл. Доза топамакса составила в конечном итоге 300 мг/сут при массе тела больной около 50 кг. Эффективной оказалась доза кеппры 500 мг 2 раза в сутки с последующим переводом на монотерапию кеппрой. Отмечено полное устранение приступов и резкое угнетение эпилептиформной активности на ЭЭГ.

Серьезной проблемой при устранении припадков и обсуждении тактики дальнейшего ведения больного могут быть сохраняющиеся и даже нарастающие эпилептиформные изменения на ЭЭГ. Приводим наблюдение, когда прогрессирующие изменения на ЭЭГ удалось устранить только с помощью кеппры.

Соматически здорова. Психика нормальна. В неврологическом статусе отклонений нет. При МРТ в режиме Т2 обнаружен небольшой очаг повышенной плотности в левой теменной доле, расцененный как последствия ушиба головного мозга.

На ЭЭГ после предъявления нагрузок зарегистрирован коррелят простого абсанса. При полиграфии ночного сна в стадии 2 фазы медленного сна зарегистрирована спайк-волновая активность лобной локализации.

Назначен депакин, начиная с дозы с 300 мг 1 раз в сутки, постепенно дозу повышали до 900 мг/сут, на фоне чего развился генерализованный судорожный приступ. Доза депакина была увеличена до 1500 мг/кг (масса тела больной более 75 кг).

На ЭЭГ резко отрицательная динамика: повторяющиеся после начала гипервертиляции корреляты типичных абсансов. Переведена на депакин в сочетании с топамаксом. В течение 1,5 лет припадков не было, однако ЭЭГ не нормализовалась, более того, отмечена явная тенденция к нарастанию изменений. Регистрировались частые пароксизмы коррелятов типичного абсанса, провоцировавшиеся как спонтанно, так и при проведении гипервентиляции и ритмической фотостимуляции. Назначена кеппра в дозе 500 мг 2 раза в сутки. В течение месяца ЭЭГ полностью нормализовалась (см. рисунок). Топамакс отменен. Депакин пока сохранен в дозе 300 мг 2 раза в сутки.

ЭЭГ больной 37 лет с коррелятами абсанса на фоне комбинированной терапии (а) и после (б) присоединения кеппры в дозе 1000 мг/сут (депакин+кеппра).

Это наблюдение интересно также лобной локализацией очага, вызывающего, в частности, абсансную активность на ЭЭГ, что уже давно является предметом нашего специального исследования [1—3]. О нормализующем влиянии кеппры на ЭЭГ у больных эпилепсией сообщалось в литературе [18].

Таким образом, резюмируя результаты проведенного исследования, можно констатировать высокую эффективность кеппры в отношении парциальных фармакорезистентных форм эпилепсии при назначении в качестве дополнительного к разным АЭП препарата у больных с парциальными и генерализованными припадками. Крайне важен тот факт, что у большинства пациентов он оказался эффективным уже в дозе 1000 мг. Это отражает высказанное в литературе убеждение в том, что если АЭП эффективен, то его действие проявляется уже при невысоких и средних терапевтических дозах [23]. Ни в одном из наблюдений не зафиксировано парадоксальной реакции на введение кеппры в виде учащения или появления другого типа приступов. Положительный клинический эффект коррелировал с улучшением характеристик ЭЭГ. Переносимость препарата была превосходной, за исключением одного наблюдения — у пациента с изначальными психическими отклонениями. Зарегистрированные побочные эффекты развились со стороны ЦНС, кроме одного случая снижения массы тела. У подавляющего большинства больных отмечено улучшение качества жизни, даже при недостаточной эффективности кеппры в отношении припадков. Препарат не влияет на здоровье женщины, и обычно не требуется снижения его дозы у больных старшего возраста. Высокая эффективность кеппры при использовании в составе комплексной терапии свидетельствует о перспективности ее применения при разных формах эпилепсии. По клиническим (эффективность, переносимость), фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам кеппра приближается к «идеальному» АЭП.

Источник