кетоконазол таблетки для чего применяется
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
Состав
Одна таблетка содержит:
Описание
Круглые, плоскоцилиндрической формы таблетки белого или белого с желтоватым оттенком цвета, с риской с одной стороны и фасками с обеих сторон.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
In vitro и in vivo кетоконазол активен в отношении следующих микроорганизмов: Blastomyces dermatitides Coccidioides immitis Histoplasma capsulatum Paracoccidioides brasiliensis.
Кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола что приводит к изменению состава липидных компонентов мембраны грибов и нарушению проницаемости клеточной стенки грибов.
Фармакокинетика:
Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное соединение которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. Биодоступность находится в прямой зависимости от величины принятой дозы.
Максимальная средняя концентрация кетоконазола в плазме около 35 мкг/мл достигается через 1-2 часа после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды. Биодоступность кетоконазола максимальна при его приеме с пищей.
Абсорбция кетоконазола снижена у пациентов со сниженной кислотностью желудочного сока например принимающих антацидные препараты такие как гидроксид алюминия и антисекреторные препараты такие как антагонисты Н2-рецепторов и ингибиторы протонного насоса а также у пациентов с ахлоргидрией вызванной определенными заболеваниями (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Абсорбция кетоконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме препарата с кислотосодержащими напитками.
Предварительный прием ингибитора протонного насоса омепразола снижал биодоступность однократной дозы 200 мг кетоконазола принятой натощак до 17% от его биодоступности при приеме натощак без омепразола. При приеме кетоконазола с кислотосодержащими напитками и предварительном приеме омепразола биодоступность кетоконазола составляла 65% от его биодоступности при приеме натощак без сопутствующих препаратов.
In vitro связывание с белками плазмы главным образом с альбуминовой фракцией составляет 99%. Кетоконазол широко распределяется в тканях и жидкостях организма однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость. Проникает через плаценту и в грудное молоко.
После абсорбции из желудочно-кишечного тракта кетоконазол метаболизируется в печени с образованием нескольких неактивных метаболитов.
Исследования in vitro показали что в метаболизме кетоконазола участвует изофермент CYP3A4. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма. Является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.
Особые группы пациентов
Печеночная и почечная недостаточность
Фармакокинетические характеристики кетоконазола в целом незначительно отличаются у здоровых лиц и пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.
Клинические данные о фармакокинетике кетоконазола у детей ограничены.
Показания:
Кетоконазол следует применять лишь при недоступности или непереносимости иной эффективной противогрибковой терапии если ожидаемая польза превышает возможный риск применения.
Кетоконазол показан для лечения следующих системных грибковых инфекций у пациентов у которых прочие методы терапии оказались неэффективными или непереносимыми: бластомикоз кокцидиоидомикоз гистоплазмоз хромомикоз и паракокцидиоидомикоз.
Применять кетоконазол при грибковом менингите не рекомендуется поскольку кетоконазол мало проникает в спинномозговую жидкость.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к кетоконазолу и другим компонентам препарата;
— Острые или хронические заболевания печени;
— Детский возраст до 3-х лет.
— Одновременное применение с рядом субстратов изоферментов CYP3A4 таких как дофетилид хинидин цизаприд и пимозид поскольку такое применение может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови к увеличению или продлению как терапевтических так и побочных эффектов и развитию потенциально опасного состояния например к удлинению интервала QT и развитию желудочковых тахиаритмий (в т.ч. полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» представляющей потенциальную угрозу для жизни) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
— Кроме того противопоказано одновременное применение со следующими препаратами: метадон дизопирамид дронедарон ранолазин алкалоиды спорыньи (например дигидроэрготамин эргометрин эрготамин метилэргометрин) иринотекан луразидон; мидазоламом для перорального применения алпразолам триазолам; фелодипин нисолдипин ранолазин толваптан эплеренон ловастатин симвастатин колхицин (при лечении пациентов с нарушениями функции печени и почек) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).
— Дефицит лактазы непереносимость лактозы глюкозо-галактозная мальабсорбция.
С осторожностью:
Печеночная недостаточность ахлоргидрия гипохлоргидрия недостаточность коры надпочечников и гипофиза одновременный прием потенциально гепатотоксичных лекарственных средств алкоголизм беременность возраст старше 50 лет (женщины).
Беременность и лактация:
В исследованиях на животных были установлены эмбриотоксические и тератогенные эффекты кетоконазола. Степень потенциального риска для человека неизвестна. Адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. При беременности применяют только в случае если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Кетоконазол проникает в грудное молоко. При необходимости приема препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.
Способ применения и дозы:
Внутрь во время еды (для улучшения всасывания препарата)
По 1 таблетке один раз в день.
Если при приеме указанной дозы улучшение не наступает следует увеличить дозу до 2 таблеток один раз в день.
Дети старше 3-х лет
Побочные эффекты:
В клинических исследованиях были выявлены следующие побочные реакции:
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.
Нарушения со стороны эндокринной системы: гинекомастия
Нарушения со стороны метаболизма и питания: непереносимость алкоголя анорексия гиперлипидемия повышение аппетита.
Нарушения психики: бессонница нервозность.
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль головокружение парестезия сонливость.
Нарушения со стороны органов чувств: фотофобия.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическое снижение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы органов грудной клетки и средостения: носовое кровотечение.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота диарея тошнота запор боль в животе боли в верхней части живота сухость во рту изменение вкуса диспепсия метеоризм изменение цвета языка.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит желтуха нарушение функции печени
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритема кожная сыпь дерматит крапивница кожный зуд алопеция сухость кожи.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нарушение менструального цикла
Общие расстройства: астения усталость «приливы» крови недомогание гипертермия озноб периферический отек
Лабораторные показатели: уменьшение числа тромбоцитов.
В пострегистрационном периоде были выявлены следующие побочные реакции:
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: аллергические состояния включая анафилактический шок анафилактические реакции ангионевротический отек.
Нарушения со стороны эндокринной системы: надпочечниковая недостаточность.
Нарушения со стороны нервной системы: обратимое повышение внутричерепного давления (например отек дисков зрительных нервов набухание родничка у детей младшего возраста).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: тяжелая гепатотоксичность включая холестатический гепатит гепатонекроз цирроз печени печеночная недостаточность (включая случаи трансплантации и смерти).
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: острый генерализованный экзантематозный пустулез фоточувствительность.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: артралгия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция азооспермия (при дозах превышающих терапевтические дозы 200 или 400 мг в день).
Передозировка:
Наиболее частыми симптомами передозировки кетоконазола были: тошнота утомляемость сонливость заторможенность рвота боль в животе анорексия потеря веса потеря аппетита гиперемия повышенное потоотделение отеки гинекомастия кожная сыпь экзема пурпура дерматит диарея головная боль дисгевзия алопеция.
Специфический антидот неизвестен. При передозировке в течение первого часа необходимо принять активированный уголь при необходимости проводят промывание желудка. Симптоматическое лечение.
Взаимодействие:
В метаболизме кетоконазола принимает участие изофермент CYP3A4. На фармакокинетику кетоконазола могут влиять и другие вещества с таким же путем метаболизма или влияющие на активность цитохрома Р450. Кетоконазол может влиять на фармакокинетику других веществ с таким же путем метаболизма результатом этого может быть усиление или удлинение их действия в том числе и возможных побочных эффектов.
Изучение взаимодействия кетоконазола с другими лекарственными средствами проводилось только у взрослых. Значимость результатов этих исследований для детей неизвестна.
1. Препараты способные снижать содержание кетоконазола в плазме крови
Абсорбция кетоконазола снижается при одновременном приеме с антацидными препаратами такими как гидроксид алюминия и антисекреторными препаратами такими как антагонисты Н2— рецепторов и ингибиторы протонного насоса.
При совместном применении необходимо соблюдать осторожность:
— В случае совместного применения с препаратами снижающими кислотность желудочного сока кетоконазол следует запивать кислыми напитками.
— Нейтрализующие кислоту препараты следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после приема кетоконазола.
— В случае комбинированной терапии необходим мониторинг противогрибковой активности с коррекцией дозы кетоконазола если это потребуется.
В случае совместного применения кетоконазола с мощными индукторами изофермента CYP3A4 возможно снижение биодоступности кетоконазола в степени достаточной для значительного снижения его эффективности. Такими лекарственными средствами к примеру являются: антибактериальные препараты (изониазид рифабутин рифампицин); противосудорожные препараты (карбамазепин) фенитоин; противовирусные препараты (эфавиренз невирапин).
Таким образом совместное применение мощных индукторов изофермента CYP3A4 с кетоконазолом не рекомендуется. В случае совместного применения необходим мониторинг противогрибковой активности и повышение дозы кетоконазола если потребуется.
2. Препараты способные увеличивать концентрацию кетоконазола в плазме крови
Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например антивирусные препараты включающие ритонавир усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) могут повышать биодоступность кетоконазола. Эти препараты следует применять с осторожностью в случае необходимости совместного применения с кетоконазолом в таблетках. Необходим мониторинг на предмет появления симптомов или жалоб на увеличение интенсивности или продолжительности фармакологических эффектов кетоконазола. При необходимости следует снизить дозу кетоконазола.
3. Препараты концентрация в плазме крови которых может повышаться при одновременном приеме с кетоконазолом.
Кетоконазол способен ингибировать метаболизм препаратов метаболизируемых изоферментом CYP3A4 а также транспорт препаратов под действием Р-гликопротеина что может приводить к увеличению концентрации этих препаратов и/или их метаболитов в плазме крови в случае совместного применения с кетоконазолом.
Повышение концентрации в плазме крови может приводить к увеличению интенсивности или продолжительности терапевтических и/или неблагоприятных эффектов этих препаратов.
При применении кетоконазола может быть противопоказано применение препаратов приводящих к удлинению интервала QT и развитию желудочковых тахиаритмий (в т.ч. полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» представляющей потенциальную угрозу для жизни).
Класс препаратов
Противопоказаны
Не рекомендуется
Применять с осторожностью
Комментарии
Ни при каких обстоятельствах не применять этот препарат одновременно с кетоконазолом и в течение одной недели после отмены кетоконазола
Во время терапии кетоконазолом и в течение одной недели после отмены кетоконазола следует избегать применения этого препарата за исключением случаев когда польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных эффектов.
Если совместного применения избежать невозможно то рекомендуется клиническое наблюдение на предмет выявления признаков или симптомов увеличения интенсивности или продолжительности терапевтических эффектов или побочных эффектов и при необходимости следует снизить дозу препарата принимаемого одновременно с кетоконазолом или приостановить его применение.
Когда это необходимо следует измерять концентрацию препарата в плазме крови.
Рекомендуется клиническое наблюдение на предмет выявления признаков или симптомов увеличения интенсивности или продолжительности терапевтических эффектов или побочных эффектов и при необходимости следует снизить дозу препарата принимаемого одновременно с кетоконазолом или приостановить его применение.
Когда это необходимо следует измерять концентрацию препарата в плазме крови.
Алфентанил бупренорфин (внутривенно и сублингвально) фентанил оксикодон суфентанил
Метадон: потенциальное повышение концентрации метадона в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений включая удлинение интервала QT и развитие желудочковых тахиаритмий (в т.ч. полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт») нарушений со стороны органов дыхания или угнетение центральной нервной системы.
Фентанил: потенциальное повышение концентрации в плазме крови фентанила при одновременном применении с кетоконазолом увеличивает риск развития потенциально смертельных побочных эффектов со стороны органов дыхания.
Суфентанил: данные фармакокинетического взаимодействия с кетоконазолом у человека отсутствуют. Данные полученныеin vitro свидетельствуют о том что суфентанил метаболизируется изоферментом CYP3A4 и поэтому возможно потенциальное повышенные концентрации суфентанила в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом.
Дизопирамид дофетилид дронедарон хинидин
Дизопирамид дофетилид дронедарон хинидин: потенциальное повышение концентрации этих препаратов в плазме крови при одновременном применении с кетоконазолом может увеличить риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений включая удлинение интервала QT.
Дигоксин: сообщалось о случаях повышения концентрации дигоксина в плазме крови. Не ясно было ли это связано с одновременном применении с кетоконазолом. Поэтому желательно контролировать концентрацию дигоксина у пациентов получающих кетоконазол.
Рифабутин: см. также в подразделе «Препараты способные снижать концентрацию кетоконазола в плазме крови». Телитромицин: при одновременном применении с кетоконазолом Стах телитромицин а увеличивается на 51% и AUC на 95%.
Антикоагулянты и антиагреганты
Цилостазол непрямые антикоагулянты (производные кумарина) дабигатран
Цилостазол: одновременное применение разовых доз: цилостазола 100 мг и 400 мг кетоконазола увеличивает примерно в 2 раза концентрацию цилостазола и увеличивает/уменьшает концентрации активных метаболитов цилостазола.
Производные кумарина: кетоконазол может усиливать антикоагулянтный эффект производных кумарина. Рекомендуется контроль показателей свертываемости крови.
Дабигатран: у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 50 мл/мин до
Фунгавис (Fungavis)
Владелец регистрационного удостоверения:
Лекарственная форма
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Фунгавис
Фармакологическое действие
Противогрибковое средство. Оказывает фунгицидное и фунгистатическое действие. Механизм действия заключается в ингибировании синтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны. Активен в отношении возбудителя разноцветного лишая Malassezia furfur, возбудителей некоторых дерматомикозов (Trichophyton, Epidermophyton floccosum, Microsporum), возбудителей кандидоза (Candida), а также возбудителей системных микозов (Cryptococcus).
Активен также в отношении грамположительных кокков: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Кетоконазол широко распределяется в тканях, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.
После абсорбции из ЖКТ кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов.
Показания активных веществ препарата Фунгавис
Для приема внутрь (при недоступности и непереносимости других методов терапии): бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, хромомикоз, паракокцидиоидомикоз.
Режим дозирования
Побочное действие
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, сонливость, повышенная возбудимость, бессонница, тревога, утомляемость, общая слабость, обратимое повышение внутричерепного давления (например, отек дисков зрительных нервов, набухание родничка у детей младшего возраста).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, рвота, диспепсия, запор, сухость во рту, дисгевзия, вздутие живота, изменение цвета языка, токсический гепатит (повышение активности печеночных трансаминаз или ЩФ, желтуха, тяжелая гепатотоксичность, включая холестатический гепатит, гепатонекроз (биопсия), цирроз печени, печеночная недостаточность (включая случаи трансплантации и смерти).
Со стороны обмена веществ: непереносимость алкоголя, анорексия, гиперлипидемия, повышение аппетита.
С о стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.
Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, дерматит, эритема, многоформная эритема, зуд, сыпь, ксеродерма, приливы крови, острый генерализованный экзантематозный пустулез, фотосенсибилизация.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.
Со стороны эндокринной системы: гинекомастия, недостаточность функции надпочечников, нарушение менструального цикла, возможно временное снижение концентрации тестостерона в плазме крови (нормализуется через 24 ч после приема).
Со стороны органов чувств: фотофобия.
Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отек.
С о стороны иммунной системы: псевдоанафилактический шок.
Со стороны лабораторных показателей: уменьшение числа тромбоцитопения.
Общие реакции: лихорадка, периферический отек, озноб.
Противопоказания к применению
Острые и хронические заболевания печени, беременность, лактация, детский возраст до 3 лет, повышенная чувствительность к кетоконазолу; одновременный прием со следующими субстратами изофермента CYP3A4 (повышение концентрации этих препаратов в плазме, вызванное совместным приемом с кетоконазолом, может привести к увеличению или продлению как терапевтических, так и побочных эффектов и развитию потенциально опасных эффектов, в т.ч. к удлинению интервала QT и развитию желудочковой аритмии типа «пируэт»): анальгетики (левацетилметадол, метадон); антиаритмики (дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин); антигельминтные и антипротозойные препараты (галофантрин); антигистаминные препараты (астемизол, мизоластин, терфенадин); препараты для лечения мигрени (дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилэргометрин); противоопухолевые препараты (иринотекан); антипсихотические препараты, анксиолитики и снотворные препараты (луразидон, мидазолам перорально, пимозид, сертиндол, триазолам); блокаторы кальциевых каналов (бепридил, фелодипин, лерканидипин,нисолдипин); сердечно-сосудистые препараты разных групп (ивабрадин, ранолазин); диуретики (эплеренон); иммунодепрессанты (эверолимус); желудочно-кишечные препараты (цизаприд, домперидон); гиполипидемические препараты (ловастатин, симвастатин); прочие (колхицин при лечении больных с нарушениями функций печени и почек).
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Особые указания
Применение при грибковом менингите нецелесообразно, т.к. кетоконазол плохо проникает через ГЭБ.
Из-за риска гепатотоксичности, в т.ч. кетоконазол следует применять только в тех случаях, когда потенциальная польза превышает возможный риск.
У пациентов с повышенной активностью печеночных ферментов или при перенесенном токсическом поражении печени вследствие приема других препаратов не следует применять кетоконазол, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени.
Перед началом лечения необходимо оценить функцию печени для исключения острых или хронических заболеваний. Во время лечения необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, функциональное состояние печени и почек у пациентов для того, чтобы не пропустить первые симптомы гепатотоксичности. Нельзя исключить развитие гепатотоксичности в течение первого месяца, и даже в течение первой недели терапии. Суммарная доза кетоконазола является фактором риска тяжелой гепатотоксичности. В связи с этим в период лечения рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих терапию кетоконазолом.
У пациентов с надпочечниковой недостаточностью или пограничными состояниями на фоне стрессового воздействия (в т.ч. обширные хирургические вмешательства, условия интенсивной терапии), у пациентов с длительным курсом терапии при подозрении на надпочечниковую недостаточность следует контролировать функцию надпочечников, т.к. у добровольцев кетоконазол в суточной дозе 400 мг и более вызывал снижение «кортизолового ответа» на стимуляцию АКТГ.
Употребление кислых напитков повышает всасываемость кетоконазола.
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении кетоконазола с мощными индукторами изофермента CYP3A4 возможно снижение биодоступности кетоконазола, которое может вызывать значительное снижение его эффективности. К таким препаратам относятся изониазид, рифабутин, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин. Если данных комбинаций избежать невозможно, то следует контролировать противогрибковую активность кетоконазола и при необходимости увеличивать его дозу.
При одновременном применении кетоконазола с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, противовирусные препараты, включая ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) возможно повышение биодоступности кетоконазола. При данных комбинациях следует контролировать состояние пациента для выявления симптомов увеличения интенсивности и продолжительности действия кетоконазола, концентрацию кетоконазола в плазме крови и при необходимости уменьшить его дозу.
При одновременном применении кетоконазол способен ингибировать CYP3A4-опосредованный метаболизм препаратов, а также транспорт активных веществ, обусловленный P-гликопротеином. Это может приводить к увеличению концентраций этих препаратов в плазме и/или из активных метаболитов, что вызывает увеличение интенсивности и длительности терапевтических или побочных эффектов применяемых одновременно лекарственных средств.
Не рекомендуется одновременное применение с кетоконазолом следующих препаратов: тамсулозин, фентанил, рифабутин, ривароксабан, карбамазепин, дазатиниб, нилотиниб, трабектедин, салметерол. Если данных комбинаций избежать невозможно, то следует обеспечить клинический мониторинг состояния пациента для выявления симптомов увеличения интенсивности или длительности терапевтических и/или побочных эффектов, контролировать концентрацию препарата в плазме крови и при необходимости уменьшить дозу соответствующего препарата или приостановить его применение.
В единичных случаях возможна дисульфирамоподобная реакция при употреблении алкоголя во время приема кетоконазола.