кетонал и кетопрофен в чем разница уколы
Сравнительная эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов при болях в спине
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
В настоящее время боли в спине (БС) широко распространены, а в развитых странах, по данным экспертов ВОЗ, сравнимы с неинфекционной эпидемией, что в большинстве случаев связано с возрастающими нагрузками на человека [4]. Высокая инвалидизация лиц трудоспособного возраста вследствие поражений опорно-двигательного аппарата возводит проблему лечения БС в ранг актуальной. Популяционные исследования выявили ассоциацию болей в нижней части спины (БНС) с такими факторами, как пол и возраст, осанка, мышечная сила, подвижность позвоночника. В недавно проведенном в Швеции популяционном исследовании спинальных болей среди лиц в возрасте 35-45 лет установлено, что частота возникновения болей за последний год составила 66,3%, причем данный показатель среди женщин был незначительно выше, чем среди мужчин. У 25% респондентов возникли существенные проблемы с трудоспособностью, степенью нарушения функционального статуса. В Великобритании вследствие болей в спине в 1992 г. было потеряно 90 миллионов рабочих дней, что уступало только заболеваниям органов дыхания и кровообращения. При этом 75% больных составили пациенты от 30 до 59 лет, то есть в период максимальной трудоспособности.
Все случаи болей в спине делятся на первичные и вторичные.
Вторичный синдром БС может быть связан с врожденными аномалиями, травматическими поражениями позвоночника, опухолевыми и инфекционными процессами, остеопорозом, заболеваниями внутренних органов.
БС чаще всего развивается в возрасте от 20 до 50 лет (пик заболеваемости в возрасте от 35 до 45 лет). Именно в этой возрастной группе обычно диагностируют первичный (механический) синдром БС, тогда как у больных моложе 20 лет и старше 50 лет преобладает вторичный синдром БС (табл. 1).
Диагностика БС требует участия врачей разных специальностей: терапевта, ревматолога, невропатолога, ортопеда и хирурга, задачей которых, в частности, является исключение вторичного характера болей в нижней части спины.
Провоцирующими факторами острого течения БС могут быть травма, подъем непосильного груза, неподготовленные движения, длительное пребывание в нефизиологической позе, переохлаждения. Хроническая боль может возникать как после регресса острой боли, так и независимо от нее.
Лечение проводится с учетом формы заболевания и варианта его течения с использованием консервативного и хирургического подходов.
В настоящее время показания к хирургическому лечению сужены, поскольку накопились факты о том, что даже при очень хорошей методике хирургической декомпрессии и стабилизации заболевание склонно рецидивировать.
При обострении клинических проявлений БС ранее рекомендовался отдых в течение нескольких недель. Однако во всех исследованиях последних лет подчеркивается, что не постельный режим, а ранняя активизация больных должна быть главным компонентом программы лечения, что способствует улучшению питания межпозвонкового диска, в связи с чем постельный режим при остром течении ограничивается несколькими днями.
Дегенеративный процесс в межпозвонковом диске активирует ноцицепторы по периферии фиброзного кольца, в сухожилиях, фасциях, мышцах с последующей передачей импульсов в спинной мозг. При этом запускаются иммунные и биохимические реакции, завершающиеся формированием асептического нейрогенного воспаления. В связи с этим целесообразность назначения НПВП обоснована (схема 1) [3].
Схема 1. Механизмы асептического неврогенного воспаления при спондилоартрозе (Borenstein D., 2000).
В настоящее время появилась возможность применения такого НПВП, как кетопрофен (Кетонал) при остеоартрозе, а также при лечении болей в спине. Кетопрофен является производным пропионовой кислоты. Особенностью его противовоспалительного действия является не только ингибирование синтеза простагландинов на уровне циклооксигеназы; он также ингибирует липооксигеназу, обладает антибрадикининовой активностью, стабилизирует лизосомальные мембраны. При приеме внутрь препарат быстро и максимально полно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в крови достигается через 1-2 часа. Кетонал хорошо проникает в синовиальную жидкость и соединительную ткань. Значимые уровни концентраций достигаются уже через 15 минут после однократного внутримышечного введения 100 мг кетопрофена. Важным преимуществом препарата является то, что он представлен различными лекарственными формами: капсулами, таблетками форте и ретард, раствором для внутримышечных инъекций, кремом и суппозиториями.
Кетонал обладает «сбалансированной» активностью в отношении ингибиции ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что позволяет оптимально сочетать высокую эффективность с хорошей переносимостью, сравнимой, по данным ряда авторов, с переносимостью селективных НПВП [3,5]. Исследователи связывают мощный болеутоляющий эффект Кетонала с его доказанным центральным воздействием, которое реализуется на уровне задних рогов спинного мозга, а также за счет непосредственного влияния на таламические центры болевой чувствительности, что, по-видимому, связано с угнетением синтеза простагландинов в ЦНС [4,5].
Рис. 1. Динамика клинических показателей у пациентов с болями в спине до и после лечения Кетоналом форте
Рис. 2. Динамика клинических показателей у пациентов с болями в спине до и после лечения диклофенаком
Оценки эффективности лечения больным и врачом практически не отличались друг от друга и свидетельствовали о выраженной клинической эффективности препаратов. Высокая эффективность отмечена у 93,3% пациентов, принимавших Кетонал форте, у 73,3% пациентов, принимавших диклофенак.
Переносимость препарата «хорошая» или «очень хорошая» была отмечена у 80% больных, принимавших Кетонал, и у 64% принимавших диклофенак. Основными побочными эффектами при приеме как диклофенака, так и Кетонала были изжога, дискомфорт в эпигастральной области. Прекращение лечения потребовалось лишь в 1 случае, когда у пациента развилась крапивница на фоне приема диклофенака, которая была расценена, как побочный эффект средней степени тяжести.
Таким образом, в настоящее время лечение болей в спине оптимизировано использованием препаратов группы НПВП, в частности, Кетонала, в силу его высокой эффективности, проявляющейся отчетливо выраженной положительной динамикой с регрессом болевых проявлений у пациентов с БС.
1. Клинические рекомендации для практических врачей, основанные на доказательной медицине. Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД», 2001, с. 606-611.
2. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (перспективы применения в медицине). М., 2000, 262.
3. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Шмидт Е.И. Перспективы применения неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (на примере кетопрофена) и селективных ингибиторов ЦОГ-2 в клинической практике. Русский медицинский журнал, том 10, №22, 2002, с 1014-1017.
4. Ветшев П.С., Ветшева М.С. Принципы аналгезии в раннем послеоперационном периоде. Хирургия, 2002, №12, с. 49-52.
5. Чичасова Н.В., Насонов Е.Л., Имаметдинова Г.Р. Применение кетопрофена (кетонал) в медицинской практике. Фарматека, 2003, №5, с. 30-32.
6. Borenstein D. «Эпидемиология, этиология, диагностическая оценка и лечение поясничной боли». Междун. Медиц. Журнал, 2000, №35, с. 36-42.
7. WHO. Department of noncomunicable disease menagement. Low back pain iniciative. Geneve.1999.
Применение Кетопрофена (Кетонал) в медицинской практике
Чичасова Н.В., Насонов Е.Л., Имаметдинова Г.Р. (Кафедра ревматологии ММА им. И.М. Сеченова)
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обладают тремя основными действиями — анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим. Они широко применяются в медицинской практике, в первую очередь, для купирования острой и хронической боли различного происхождения. Большинство препаратов этой группы являются, по своему основному механизму действия, неселективными ингибиторами фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующей в распаде фосфолипидов клеточных мембран при повреждении клеток [1].
В начале 90-х гг. прошлого столетия были выделены 2 формы ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Было показано, что терапевтическое действие НПВП связано со способностью ингибировать ЦОГ-2, а подавление синтеза ЦОГ-1, ответственной за продукцию простагландинов, участвующих в физиологических функциях организма, определяет возможные побочные эффекты этих препаратов (рис. 1). Эти положения легли в основу разработки нового класса НПВП — ЦОГ-2-селективных препаратов (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб), эффективность которых при хронических воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата хорошо известна клиницистам, а переносимость в отношении слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) сопоставима с таковой плацебо [2,3]. Считалось, что при применении неселективных ингибиторов ЦОГ более выраженный анальгетический или противовоспалительный эффект обязательно сопряжен и с большей частотой побочных явлений. Однако в последние годы получены новые данные о ЦОГ-независимых механизмах эффективности и токсичности НПВП [4]. Появились сообщения о наличии у неселективных НПВП центрального механизма анальгетического действия, которое в большинстве случаев более выражено, чем у селективных ингибиторов ЦОГ-2 [5,6].
Кетонал в хирургической практике
Кетопрофен (Кетонал) является производным пропионовой кислоты, т.е. относится к той группе НПВП, в которую входят такие хорошо и давно известные препараты, как ибупрофен и флурбипрофен. Что отличает кетопрофен от других неселективных НПВП? Хорошо известен его выраженный анальгетический эффект, превышающий таковой при применении производных фенилуксусной кислоты (диклофенак), индолуксусной кислоты (индометацин, метиндол). В этой связи «a priori» считалось, что у кетопрофена должна быть и плохая переносимость. Возможно, поэтому он более широко применяется специалистами, занимающимися проблемами острого болевого синдрома — хирургами, травматологами, стоматологами, гинекологами и онкологами, чем врачами-ревматологами. Было показано, что при оперативных вмешательствах малой травматичности оптимальное обезболивание в 94,3% случаев достигается монотерапией Кетоналом в дозе 100 мг 2-3 раза в сутки, при операциях средней травматичности только в 20% случаев на фоне анальгезии кетоналом была необходимость дополнительного применения трамадола [7].
При оперативных вмешательствах высокой травматичности применение Кетонала позволяет уменьшить дозу наркотических анальгетиков [8]. Сравнительное исследование эффективности различных вводимых внутримышечно НПВП в послеоперационном обезболивании показало преимущества Кетонала (300 мг/сут) перед диклофенаком (150-200 мг/сут) и кеторолаком (90 мг/сут) при лучшей переносимости: частота побочных эффектов составила при применении Кетонала 4%, диклофенака — 31% и кеторолака — 14% [9, 10]. Высокая эффективность и лучшая переносимость кетопрофена, по сравнению с индометацином и диклофенаком, отмечены также при лечении болевого синдрома у больных со злокачественными новообразованиями [11]. При использовании Кетонала для обезболивания в гинекологической практике после эндоскопических вмешательств было показано, что наиболее эффективной формой препарата являются таблетки форте, превосходящие свечевую и капсулированную формы [12]. По данным Э. К. Айламазяна и соавт. [12], применение Кетонала позволяет добиться более 40% экономии с учетом средней стоимости использования этого препарата и традиционного обезболивания 50% раствором анальгина в сочетании с 1% раствором димедрола.
Применение Кетонала в ревматологии
Врач-ревматолог в большинстве случаев имеет дело с хроническими заболеваниями суставов (артрит, артроз), когда пациенты вынуждены многие месяцы и годы непрерывно применять НПВП. Частота побочных реакций со стороны жедудочно-кишечного тракта (язвы слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки, кровотечения) на фоне приема НПВП у больных с поражением опорно-двигательного аппарата выше, чем у страдающих иными видами хронической боли [13]. Это заставляет врача искать препараты с наименее выраженным побочным действием. Однако селективные ингибиторы ЦОГ-2 при некоторых формах воспаления оказывают противовоспалительный эффект только в очень высоких дозах, когда происходит подавление синтеза ЦОГ-1 и повышается риск их непереносимости, т.е. потенциальное преимущество этих препаратов нивелируется.
Как уже упоминалось выше, кетопрофен относится к группе производных пропионовой кислоты, в которую входят наиболее безопасные НПВП. Препарат характеризуется коротким периодом полувыведения (Т1/2=1-2 часа), быстрыми всасыванием и элиминацией [14]. Благодаря высокой жирорастворимости, кетопрофен быстро проникает через гематоэнцефалический барьер, способен оказывать воздействие на передачу болевого сигнала на уровне задних рогов спинного мозга, что определяет центральный механизм его анальгетического действия. Эти фармакодинамические характеристики послужили основанием для более широкого использования Кетонала в ревматологической практике.
Клиническая эффективность препарата продемонстрирована в многочисленных зарубежных исследованиях [15], зарегистрировавших противовоспалительный и анальгетический эффект Кетонала в дозе 200-300 мг/сут, сопоставимый с эффектами большинства наиболее широко применяемых НПВП, а в некоторых группах больных и превышающий таковой. Хорошая переносимость препарата зарегистрирована во многих краткосрочных и долгосрочных исследованиях (1-12 месяцев), включавших тысячи больных, преимущественно страдающих остеоартрозом [16]. В ряде специальных клинических исследований было показано, что фармакокинетика кетопрофена у лиц молодого и пожилого возраста не имеет выраженных отличий [17,18]. Кроме того, кетопрофен не оказывает существенного влияния на синтез протеогликанов хондроцитами в исследованиях in vitro и in vivo [19], т.е. не воздействует негативным образом на суставной хрящ. Нами были проведены клинические и клинико-эндоскопическое исследования по изучению эффективности и переносимости Кетонала при длительном приеме у больных с выраженной активностью ревматоидного артрита, болезни Бехтерева, а также у больных с артрозом.
По нашим данным, при назначении различных форм Кетонала доля «ответчиков», т.е. больных, у которых препарат вызывает уменьшение выраженности суставного синдрома (боли, припухлости), составила при использовании таблетированной формы 87%, внутримышечных инъекций — 79%, крема — 100%. Интересны данные J. S. Walker и соавт. [20], показавшие, что у больных ревматоидным артритом, «отвечающих» на кетопрофен, до назначения препарата отмечались достоверное увеличение концентрации фактора некроза опухоли a и тенденция к возрастанию уровня других провоспалительных цитокинов по сравнению с больными, «не отвечающими» на применение этого препарата. Эти данные подтверждают, что выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты кетопрофена связаны не только с ЦОГ-опосредованной ингибицией синтеза простагландинов. Эффективность различных форм Кетонала в краткосрочном исследовании представлена на рисунке 2, из которого следует, что препарат дает быстрое и достоверное уменьшение суставного индекса Ritchi, отражающего уровень воспаления в суставах.
При клинико-эндоскопическом исследовании нами было получено подтверждение высокой анальгетической и противовоспалительной эффективности Кетонала при его хорошей переносимости у больных активным ревматоидным артритом, получавших препарат в виде суппозиториев (по 100 мг), таблеток форте (по 100 мг) или таблеток ретард (по 150 мг) в течение 3 месяцев [21]. Сравнительная частота эрозивно-язвенного поражения слизистой желудочно-кишечного тракта при использовании различных НПВП продемонстрирована на рисунке 3. Из него следует, что частота язвенных поражений желудочно-кишечного тракта при применении Кетонала сопоставима с таковой при лечении ЦОГ-2-селективным НПВП целекоксибом (Целебрекс) и в 4 раза меньше, чем у больных, получавших диклофенак. Таким образом, Кетонал может рассматриваться как высокоэффективный НПВП, хорошо переносимый больными ревматоидным артритом при многомесячном непрерывном использовании.
Больным с остеоартрозом мы наиболее часто рекомендуем ретардную форму Кетонала, достигая на фоне ее приема в дозе 150 мг/сут купирования болевого синдрома и проявлений вторичного синовита при хорошей переносимости. Наличие разнообразных лекарственных форм облегчает подбор для больного индивидуальной дозы Кетонала и позволяет оптимизировать путь его введения.
Литература
Опубликовано: Журнал «Ревматология, иммунология» № 5 (68).
Кетонал (кетопрофен) в практике ревматолога и терапевта
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
ММА имени И.М. Сеченова
В клинической практике наиболее частой жалобой больных является боль в области суставов, связочно–сухожильного аппарата, позвоночника. По международной статистике заболевания суставов и позвоночника уверенно конкурируют по частоте с такими распространенными заболеваниями, как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца [1,2]. Болевой синдром чаще всего связан с воспалением синовиальной оболочки (синовитом). Воспалительные заболевания суставов представляют важную терапевтическую проблему не только вследствие широкой распространенности среди населения, но и в связи с хроническим в большинстве случаев течением. Хронический характер артритов при различных нозологических формах (ревматоидный артрит – РА, болезнь Бехтерева, псориатический артрит) диктует необходимость проведения длительной противовоспалительной терапии. Наличие вторичного синовита при артрозе – облигатный признак этого заболевания, развивающегося во второй половине жизни, то есть у людей, имеющих определенные факторы риска развития осложнений противовоспалительной терапии – возраст, сопутствующие заболевания и потребность в сопутствующей лекарственной терапии требует лечения с учетом развития возможных осложнений. Острые артриты, связанные с наличием кристаллов в синовиальной полости (подагра, псевдоподагра), бактериальной инфекцией, травмой, могут быть купированы за относительно короткий промежуток времени, но выраженность болевого синдрома при них требует назначения препаратов, обладающих выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью. В лечении всех этих состояний используются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Начиная с 70–х годов прошлого столетия, на рынке появились НПВП, обладающие достаточным противовоспалительным эффектом и относительно хорошей переносимостью по сравнению с производными ацетилсалициловой кислоты или фенилбутазона (последние в настоящий момент уже не используются в связи с высокой токсичностью). Однако НПВП не свободны от развития побочных реакций, что связано с механизмом действия этих лекарственных средств. Как видно из рисунка 1, все классические НПВП примерно в равной степени связываются с циклооксигеназой (ЦОГ) 1 и 2 типа – ферментом, участвующим в распаде арахидоновой кислоты (деривата фофсфолипидов клеточных мембран, распадающихся при повреждении клетки в процессе воспаления) [3] (табл. 1). Открытие роли ЦОГ–1 и ЦОГ–2 является одним из важнейших в изучении возможностей лечения воспалительных процессов. Известно, что подавление активности ЦОГ–1 приводит к снижению выработки физиологически необходимых простагландинов (табл. 1), обеспечивающих нормальное функционирование слизистой желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), микрососудов, интерстиция почек, клеток печени, агрегацию тромбоцитов. Влияние НПВП именно на ЦОГ–1 приводит к язвенно–эрозивному повреждению слизистой ЖКТ более чем у 30% пациентов, к развитию артериальной гипертензии и периферических отеков, интерстициальному нефриту, гепатопатии, дезагрегации тромбоцитов и повышенной кровоточивости [4]. Эндоскопическая техника позволила уточнить частоту повреждения слизистой ЖКТ, так как у 50–80% пациентов НПВП–индуцированные язвы протекают бессимптомно [5]. При этом было замечено, что большее количество побочных реакций развивается при использовании НПВП с выраженным противовоспалительным и анальгетическим эффектом, а также с длительным периодом полураспада. Среди классических НПВП наиболее переносимыми являются ибупрофен и флурбипрофен – производные пропионовой кислоты. Препарат кетопрофен (Кетонал) также относится к группе производных пропионовой кислоты и обладает, как и иные пропионаты, коротким периодом полураспада – около 2 часов. Однако выраженный анальгетический эффект Кетонала заставлял предполагать у него и чрезвычайную степень подавления не только ЦОГ–2, но и ЦОГ–1. Это привело к тому, что Кетонал стали использовать для купирования острого болевого синдрома в хирургии [6,7], онкологии [8], гинекологии [9].
Рис. 1. Механизм действия НПВП
В ревматологической практике Кетонал стал широко использоваться только в последние годы. Кетонал выпускается в различных лекарственных формах – капсулы по 50 мг и таблетки по 100 мг (форте), ретардная форма по 150 мг, свечи по 100 мг, ампулы по 100 мг, 5% крем, что создает удобства при подборе индивидуальной дозы и способа применения препарата. Суточная доза варьирует от 100 до 300 мг.
Препарат при использовании его в таблетированной форме отличает выраженный анальгетический эффект, который, по данным зарубежных и отечественных авторов, превышает анальгетическую способность таких хорошо известных НПВП, как диклофенак, ибупрофен, индометацин. Кроме того, многими исследователями отмечен высокий процент больных, «отвечающих» положительно на применение Кетонала (уменьшение болевого и воспалительного синдромов), который, по нашим данным, составляет 93% при назначении Кетонала в пероральнй форме (рис. 2). Для большинства НПВП процент больных–«ответчиков» составляет 70–80%.
Рис. 2. Частота развития положительного эффекта при назначении различных НПВП больным с хроническими воспалительными заболеваниями суставов
Стали известны некоторые особенности фармакодинамики и фармакокинетики Кетонала – быстрая абсорбция в ЖКТ, легкое проникновение в полость сустава и длительная задержка препарата в синовиальной жидкости, что в сочетании с коротким периодом полужизни (до 2–х часов), быстрой элиминацией препарата снижает риск развития серьезных побочных проявлений. Действительно, по данным мета–анализа исследований на большом контингенте больных (около 20000), Кетонал обладает низким риском развития ЖКТ осложнений (табл. 2) [10]. Такие же данные мы получили в своем клинико–эндоскопическом исследовании [11] (рис. 3). Несмотря на высокую эффективность частота язвообразования при многомесячном использовании Кетонала была низкой, не отличающейся от таковой при применении целекоксиба – селективного ингибитора ЦОГ–2.
Рис. 3. Частота язвообразования при лечении Кетоналом больных с активным ревматоидным артритом по сравнению с другими НПВП
В клинической практике из внутримышечных форм традиционно часто используется диклофенак (ампулы по 75 мг). Мы провели сравнительное исследование эффективности и переносимости ампулированной формы Кетонала для в/м инъекций с аналогичной формой диклофенака. В исследование были включены 30 больных с активным РА: 15 из них получали 200 мг Кетонала в/м и 15 – диклофенак 150 мг в/м ежедневно в течение 2–х недель. У 3–х больных доза Кетонала в процессе лечения была увеличена до 300 мг/сутки. Группы больных не различались по полу (1 и 2 мужчины соответственно), возрасту (41,54±16,23 и 44,09±12,79 лет), длительности РА (7,18±2,98 и 6,71±4,89 лет). В обеих группах были преимущественно больные с II (13 и 12 человек) степенью активности, III степень активности имела место у 2–х больных, получавших Кетонал, и у 3–х – диклофенак. Выраженность суставного синдрома также была одинаковой: число болезненных суставов (ЧБС) составляло 20,46±10,76 и 21,3±13,3; число воспаленных суставов (ЧВС) – 13,73±6,3 и 11,77±7,12 соответственно. Как видно из рисунков 4 и 5, Кетонал не только не уступает диклофенаку в подавлении воспаления и боли у больных с активным РА, но и превосходит его по выраженности купирования боли, уменьшению количества болезненных и припухших суставов. Суммарная оценка эффекта терапии представлена в таблице 3. По данным этого исследования частота развития выраженного эффекта при использовании в/м инъекций Кетонала достигалась в 60% случаев (очень хороший и хороший эффект), а при назначении в/м инъекций диклофенака в 33% случаев (хороший эффект).
Таким образом, препарат Кетонал зарекомендовал себя высокоактивным противовоспалительным средством, эффект которого, по крайней мере, не уступает диклофенаку при применении препаратов per os или в виде инъекций. При этом Кетонал демонстрирует и хорошую переносимость не только для лечения острых ситуаций, но и при длительном лечении воспалительных процессов. Полученные недавно сведения, что Кетонал не оказывает отрицательного влияния на хрящ [12], в сочетании с безопасностью применения этого эффективного лекарства позволяют рекомендовать его для применения и у лиц пожилого возраста для лечения вторичного синовита при артрозе, тем более, что Кетонал выпускается и в ретардных формах.
1. Е.Л. Насонов «Болевой синдром при патологии опорно–двигательного аппарата» Врач, №4, 2002, стр. 15–19.
2. Adams PF, GE Hendershot, and MA Marano. Current Estimates from the National Health Interview Survey, 1996. National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 10(2000). 1999.
3. Роль ЦОГ–1 и ЦОГ–2
4. Побочные эффекты НПВП
5. Бессимптомность НПВП–язв
6. П.С. Ветшев, М.С. Ветшева Принципы анальгезии в раннем послеоперационном периоде. Хирургия, 2002, №12, 49–52
7. П.А. Кириенко, Б.Р. Гельфанд, Д.А. Леванович и др. Сравнительная оценка эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов, применяемых для послеоперационного обезболивания. Consillium medicum, Хирургия №2, 2002
8. Г.А. Новиков, М.А. Вайсман, Б.М. Прохоров и др. Кетонал в лечении болевого синдрома у пациентов с распространенными формами злокачественных новообразований. Паллиативная медицина и реабилитация, №3, 2002, 48–51
9. Э.К. Айламазян, Д.А. Ниаури, Г.М. Зиятдинова Клинико–экономическое обоснование применения кетонала с целью обезболивания после эндоскопических вмешательств в гинекологии. Российский вестник акушера–гинеколога, №6, 2002, 51–53.
10. Veys B.M. «20 years experience with ketoprofen.» Scand.J.Rheum., 1993, Suppl.90: 1–44
11. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е. и др. Эффективность и безопасность кетопрофена (кетонала) при ревматоидном артрите (клинико–эндоскопическое исследование). Научно–практическая ревматология, 2001; 1: 47–52. Наше клинико–эндоскопическое исследование